Понятие фетального гемоглобина, его основная функция для организма человека

Гемоглобин

Гемоглобин (от др.-греч. Гемо — кровь и лат. globus — шар) – это сложная белковая молекула внутри красных клеток крови – эритроцитов (у человека и позвоночных животных). Гемоглобин составляет примерно 98% массы всех белков эритроцита. За счет своей структуры гемоглобин участвует в переносе кислорода от легких к тканям, и оксида углерода обратно.

Строение гемоглобина

Гемоглобин состоит из двух цепей глобина типа альфа и двух цепей другого типа (бета, гамма или сигма), соединенными с четырьмя молекулами гемма, содержащего железо. Структура гемоглобина записывается буквами греческого алфавита: α2γ2.

Обмен гемоглобина

Гемоглобин образуется эритроцитами в красном костном мозге и циркулирует с клетками в течение всей их жизни – 120 дней. Когда селезенкой удаляются старые клетки, компоненты гемоглобина удаляются из организма или поступают обратно в кровоток, чтобы включиться в новые клетки.

Типы гемоглобина

К нормальным типам гемоглобина относится гемоглобин А или HbA (от adult — взрослый), имеющий структуру α2β2, HbA2 (минорный гемоглобин взрослого, имеющий структуру α2σ2 и фетальный гемоглобин (HbF, α2γ2. Гемоглобин F – гемоглобин плода. Замена на гемоглобин взрослого полностью происходит к 4-6 месяцам (уровень фетального гемоглобина в этом возрасте менее 1%). Эмбриональный гемоглобин образовывается через 2 недели после оплодотворения, в дальнейшем, после образования печени у плода, замещается фетальным гемоглобином.

Тип гемоглобинаПроцент содержания у взрослого человека
HbA – взрослый гемоглобин98%
HbA2 – взрослый гемоглобин минорныйОколо 2%
HbFi – фетальный гемоглобин0,5-1%
Эмбриональный гемоглобиннет
HbA1C – гликированный гемоглобин

Аномальных гемоглобинов более 300, их называют по месту открытия.

Функция гемоглобина

Основная функция гемоглобина – доставка кислорода от легких к тканям и углекислого газа обратно.

Формы гемоглобина

  • Оксигемоглобин – соединение гемоглобина с кислородом. Оксигемоглобин преобладает в артериальной крови, идущей от легких к тканям. Из-за содержания оксигемоглобина артериальная кровь имеет алый цвет.
  • Восстановленный гемоглобин или дезоксигемоглобин (HbH) – гемоглобин, отдавший кислород тканям
  • Карбоксигемоглобин – соединение гемоглобина с углекислым газом. Находится в венозной крови и придает ей темный вишневый цвет.

Как же это происходит? Почему в легких гемоглобин забирает, а в тканях отдает кислород?

Эффект Бора

Эффект был описан датским физиологом Христианом Бором http://en.wikipedia.org/wiki/Christian_Bohr (отцом знаменитого физика Нильса Бора).
Христиан Бор заявил, что при большей кислотности (более низкое значение рН, например, в тканях) гемоглобин будет меньше связываться с кислородом, что позволит его отдать.

В легких, в условиях избытка кислорода, он соединяется с гемоглобином эритроцитов. Эритроциты с током крови доставляют кислород ко всем органам и тканям. В тканях организма с участием поступающего кислорода проходят реакции окисления. В результате этих реакций образуются продукты распада, в том числе, углекислый газ. Углекислый газ из тканей переносится в эритроциты, из-за чего уменьшается сродство к кислороду, кислород выделяется в ткани.

Эффект Бора имеет громадное значение для функционирования организма. Ведь если клетки интенсивно работают, выделяют больше СО2, эритроциты могут снабдить их большим количеством кислорода, не допуская кислородного «голодания». Следовательно, эти клетки могут и дальше работать в высоком темпе.

Какой уровень гемоглобина в норме?

В каждом миллилитре крови содержится около 150 мг гемоглобина! Уровень гемоглобина меняется с возрастом и зависит от пола. Так, у новорожденных гемоглобин значительно выше, чем у взрослых, а у мужчин выше, чем у женщин.

Что еще влияет на уровень гемоглобина?

Некоторые другие состояния также влияют на уровень гемоглобина, например, пребывание на высоте, курение, беременность.

Заболевания, связанные с изменением количества или структуры гемоглобина

  • Повышение уровня гемоглобина наблюдается при эритроцитозах, обезвоживании.
  • Снижение уровня гемоглобина наблюдается при различных анемиях.
  • При отравлении угарным газом образуется карбгемоглобин (не путайте с карбоксигемоглобином!), который не может присоединять кислород.
  • Под действием некоторых веществ образуется метгемоглобин.
  • Изменение структуры гемоглобина называется гемоглобинопатией. Самые известные и частые заболевания этой группы – серповидно-клеточная анемия, бета-талассемия, персистенция фетального гемоглобина. См.гемоглобинопатии на сайте Всемирной организации здравоохранения http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs308/ru/index.html

Знаете ли Вы?

  • У беспозвоночных животных гемоглобин растворен в плазме крови.
  • В сутки из легких в ткани переносится около 600 литров кислорода!
  • Красный цвет крови придает гемоглобин, входящий в состав эритроцитов. У некоторых червей вместо гемоглобина хлорокруорин и кровь зеленая. А у каракатиц, скорпионов и пауков голубая, так как вместо гемоглобина – содержащий медь гемоцианин.

Понятие фетального гемоглобина, его основная функция для организма человека

Течение хронического гепатита (ХГ) и цирроза печени (ЦП) сопровождается развитием гипоксии различной степени выраженности [3]. Известно, что формирование хронической гипоксии характеризуется стойкими нарушениями окислительных процессов в тканях с последующим прогрессированием дистрофических процессов в различных тканях и органах и декомпенсацией функции жизненно важных органов, в том числе печени [1].

Изучение молекулярных механизмов гипоксии показало, что развитие в организме патологических процессов, сопровождающихся перестройкой интенсивности кроветворения и оксигенации тканей, характеризуется ростом гетерогенности гемоглобина [1, 6, 7]. Среди всех типов гемоглобина особый интерес представляет фетальный гемоглобин (HbF), который при одном и том же парциальном давлении более активно поглощает кислород и с большей готовностью отдает углекислоту, чем гемоглобин взрослого [1, 2, 6, 7]. В процессе эмбриогенеза содержание HbF в крови постепенно уменьшается параллельно увеличению количества взрослого гемоглобина (HbA1) и к моменту рождения составляет, по данным разных авторов, 50-80 % [1, 2, 6, 9]. После рождения ребенка HbF продолжает убывать и к 2-3 году жизни составляет всего 1-1,5 %, как и у взрослого. Количество HbF, превышающее 1,5 %, считается патологическим для взрослого человека и для детей старше 3 лет [6, 7, 8, 9].

Учитывая особенности данной фракции гемоглобина и его высокое сродство к кислороду, в последние годы активизировались работы, посвященные изучению роли HbF при хронических заболеваниях, протекающих с гипоксией [1, 2, 4, 5, 8]. В значительной степени это продиктовано усовершенствованием методов исследования HbF, преимущество среди которых отдается иммунохимическим тестам в связи с их высокой специфичностью и чувствитель- ностью [6, 7]. При этом клинико-патогенетическое значение HbF у больных ХДЗП мало изучено, в связи с чем проведение подобного исследования является актуальным.

Цель: установить диагностическую значимость определения уровня HbF у больных ХГ и ЦП с учетом степени выраженности патологического процесса в печени и степени ее функциональной недостаточности.

Материалы и методы исследования

Были обследованы 201 больной ХДЗП (106 мужчин и 95 женщин в возрасте от 30 до 66 лет), проходившие лечение в гастроэнтерологическом отделении ГУЗ Александро-Мариинская областная клиническая больница г. Астрахани. Диагноз ХГ был установлен у 55 больных, ЦП – у 146. Группу контроля составили 50 практически здоровых доноров соответствующего возраста и пола.

Диагностика ХГ и ЦП осуществлялась на основании жалоб больных, анамнестических и клинических данных, результатов биохимических, иммунологических анализов, инструментальных методов обследования (УЗИ, биопсийная диагностика). У всех пациентов проводилось определение маркеров вирусов гепатита «В» и «С» методом иммуноферментного анализа и у части – полимеразной цепной реакции. Диагноз устанавливался в соответствии с существующими классификациями ХГ и ЦП.

У всех больных ЦП проведена комплексная оценка печеночно-клеточной недостаточности в соответствии с классификацией Child-Pugh. ЦП класса «А» имелся у 30 больных, класса «В» – у 91, класса «С» – у 25. В подавляющем большинстве случаев встречалась вирусная и смешанная этиология заболевания. Пациенты с явной бронхолегочной патологией, которая могла бы привести к вентиляционным нарушениям легких и гипоксемии, исключались из исследования.

HbF определялся по методике, разработанной на кафедре биохимии ГБОУ ВПО АГМА. Для количественного анализа HbF применялся способ ракетного электрофореза в агаровом геле с додецилсульфатом натрия (патент №2310204 от 10.11.2007) [7]. Авторами использовались чистые препараты HbF и моноспецифические антисыворотки к HbF, полученные самостоятельно и прошедшие строгий контроль чистоты и специфичности [1, 6, 7]. Описываемый способ был успешно апробирован в научной лаборатории кафедры биохимии с курсом клинической лабораторной диагностики Астраханской государственной медицинской академии в течение 2005-2009 гг.

Забор крови для исследования на HbF производили на 2-е сутки после поступления в стационар.

Статистическую обработку полученных данных выполняли с использованием пакета прикладных программ «Statistica 6.0». Для количественного сравнения признаков трех и более несвязанных групп использовались непараметрический критерий Крускала-Уоллиса (H), для двух выборок – параметрический критерий Стьюдента (t). Различия считали статистически значимыми при достигнутом уровне значимости р 2 = 8,01, р = 0,01), что объясняется прогрессированием хронической гипоксии по мере нарастания печеночно-клеточной недостаточности.

Проводя настоящее исследование, нельзя было не учесть осложнения ЦП. В связи с этим больные были разделены по группам с наличием осложнений (варикозно расширенные вены пищевода (ВРВП), асцит, гиперспленизм) и без них. Результаты исследования представлены в табл. 2.

Таблица 2. Показатели HbF в зависимости от наличия осложнений цирроза печени

Группа больных циррозом печени (n = 146)

Понятие фетального гемоглобина, его основная функция для организма человека

Крупнейшее событие в ходе эволюции нашей планеты – открытие процесса фотосинтеза – повлекло за собой неизбежное изменение состава земной атмосферы в плане увеличения доли молекулярного кислорода. Появление такого эффективного биологического окислителя, как О2, дало гетеротрофным организмам возможность более эффективного извлечения энергии органических связей путем дыхания. Последовавшее затем возникновение крупных многоклеточных привело к проблеме транспорта кислорода в ткани биологических систем. Но, поскольку кислород очень плохо растворим в воде (всего 4,9 мл газа в 100 мл Н2О), очевидным решением этой проблемы стало появление гуморальных посредников, доставляющих дыхательные газы по адресу. Таким образом, в ходе эволюционного прогресса у большинства многоклеточных сформировалась система белковых дыхательных пигментов, главным из которых является гемоглобин (Hb) [1–3].

Гемоглобин (Hb) (от греч. haemo – кровь и лат. globus – шар), красный железосодержащий хромопротеин, обнаруженный у всех эукариотических организмов, от одноклеточных (дрожжи и др.) до беспозвоночных и высших позвоночных животных. Он способен обратимо связывать молекулярный кислород в количестве 20 мг О2, на 100 мл крови [4]. В биологических системах Hb выполняет две важнейшие функции: а) транспорт дыхательных газов; б) поддержание кислотно-основного равновесия (стоит заметить, что гемоглобиновый буфер является самым мощным в организме (примерно 3/4 от общей буферной емкости крови) [5].

Гемоглобин называют модельным белком, свойства, функции и структура которого наиболее полно изучены по сравнению с другими протеинами человека. Отмечая ключевую роль этого хромопротеина в системе дыхания, непревзойденный гемоглобинолог Макс Перутц назвал Hb «молекулярным легким» [6].

Гемоглобин – внутриклеточный компонент. На его долю приходится 90 % всего белка красных кровяных телец. Примечательно, что в собственном метаболизме эритроцита кислород не используется [7]. Молекулярная масса большинства изотипов этого пигмента колеблется в пределах 64,5–68 кД. Размер – 6,8 нм. pI – 6,8. Первичная структура характеризуется высоким содержанием гистидина [4, 8].

Все типы гемоглобина являются тетрамерами, построенными из пары α-субъединиц, и специфической для каждого типа иной пары. Каждый из четырех протомеров построен из двух неравных частей: небелковая структура – гем (4 % массы молекулы Hb, обеспечивает окраску и ковалентную связь с кислородом) и белковая глобула – глобин (96 % массы, чаще представлен либо 141 (α-цепь), либо 146 (β-, γ-, δ-цепи) аминокислотными остатками) [4, 8].

Комплекс, составленный из одной глобиновой субъединицы и одного гема, называется Сведберговой единицей. Таким образом, молекула Hb построена из четырех Сведберговых единиц, слабо связанных между собой нековалентными связями (гидрофобными, электростатическими, водородными) [8].

Синтез гема происходит в митохондриях. Глобин, как и любой белок, синтезируется на рибосомах. Их объединение в мультимер осуществляется в фазу созревания полихроматофильного нормобласта [9].

Лигандом молекулы гемоглобина, присоединяющим кислород, является ион Fe2+. Это взаимодействие обратимо и зависит от парциального давления O2. В артериальной крови практически весь Hb (95–98 %) связан с кислородом. В венозной крови содержание оксигемоглобина составляет 67–75 %, остальная часть приходится на долю свободного (редуцированного) Hb [1, 4, 5].

Норма общего Hb в крови у мужчин составляет 135–170 г/л, у женщин – 120–150 г/л [10].

В крови у новорожденного содержится 140–190 г/л этого белка, но к концу первого месяца его уровень снижается до нормального для взрослого. Динамика средней концентрации Hb крови в период от рождения до 12 лет представлена в таблице [9].

Средние уровни Hb в крови в раннем постнатальном периоде

В плане градации Hb выделяют:

? нормальные формы: восстановленный (редуцированный) Hb, оксигенированный Hb, карбгемоглобин и метгемоглобин.

? производные: карбоксигемоглобин, сульфгемоглобин, метгемоглобин, циангемоглобин и др.

? типы (изотипы) – принципиально различные подвиды Hb, кодирующиеся отдельными генами, различающиеся строением протомеров глобина. Очевидно, гемоглобины разных типов отличаются первичной, вторичной, третичной и четвертичной структурами [10].

К основным типам гемоглобина человека относятся следующие:

? HbА1 – является преобладающим в крови взрослого (98 % от общего Hb). Тетрамер, его молекула построена из двух α- и двух β-субъединиц (141 и 146 аминокислотных остатков соответственно). Его синтез начинается уже на 6–8 неделях гестации и продолжается до конца жизни [8, 11].

? HbА2 (минорный, 2 α- и 2δ-протомера). Его концентрация в крови взрослого 1,5–3,5 % от общего Hb. Уровень этого изотипа возрастает при гипохромных и мегалобластных анемиях, серповидноклеточной анемии, β-талассемии. Снижение его концентрации в крови отмечается при δ-талассемии, гемоглобинопатии Н, эритролейкозе [8, 9, 11].

? Примитивный (эмбриональный) Hb (HbР). Обладает более высокой (чем HbA1) тропностью к О2. Является самым ранним гемоглобином эмбриона. Синтезируется в раннем эмбриогенезе (с 4 по 12 нед) в желточном мешке [8, 11].

? Плодовый (фетальный) гемоглобин (HbF, тетрамер, 2 α- и 2 γ-цепи). Его продукция начинается с 12-й недели внутриутробного развития, и к 6 месяцам полностью замещает HbP в крови. К моменту рождения концентрация HbF составляет 55–85 % от общего. В крови взрослого человека его доля составляет 1,5 % от общего Hb [8, 11].

a-, b-, g- и d-гены гемоглобина расположены на коротких плечах 11-й и 16-й хромосом [11, 12].

Известно около 200 патологических типов Hb, причиной возникновения которых являются мутации. Данные протеины регистрируются в крови человека при состояниях, называемых гемоглобинопатиями (M Hyde Parc, Bristol, Sydney и др.) [13–15].

По причине стремительного прогресса биохимических методик индикации, в последние годы роль отдельных типов гемоглобина, как диагностических и прогностических маркеров, приобретает все большее прикладное значение.

Особо следует сказать о методологии количественного определения гемоглобинов. В большинстве стран в качестве общепринятых применяются колориметрические методы, рекомендованные комитетом по стандартизации Европейского и Международного общества по гематологии (1964), среди которых доминирующим является унифицированный гемоглобинцианидный метод. Оптические способы обнаружения гемоглобинов практичны, доступны и просты, но имеют существенный недостаток: они имеют низкую селективность, не позволяющую регистрировать отдельные типы гемоглобина [9, 10].

Существуют также методики лабораторного количественного анализа гемоглобинов путем электрофореза в агарозе, крахмальном геле, ацетате целлюлозы и др. Но они является полуселективными, так как определяют только фракции гемоглобинов со сходной электрофоретической подвижностью, а не индивидуальные типы этого белка [10].

В последние десятилетия в медицинской практике наблюдается тенденция перехода от регистрации фракций веществ (общий белок, общий гемоглобин и др.) к определению отдельных форм вещества. Такой подход повышает качество диагностики и прогностической оценки. Очевидно, медицина XXI века нуждается в принципиально новых технологиях тестирования гемоглобинового профиля по каждому из основных его изотипов [16].

Наиболее адекватно отвечают вышеуказанным требованиям уже давно известные иммунохимические методы определения белков (ИФА, иммунофлюоресценция, иммуноблоттинг, методика Манчини и др.). Они до сих пор остаются максимально специфичными, точными, чувствительными и надежными [10, 16].

Попытки моделирования иммунохимических методов количественного анализа некоторых фракций гемоглобинового профиля предпринимались еще с начала прошлого столетия. В данных работах исследователи исходили из убеждения, что разработка и внедрение в клиническую диагностику иммунохимических диагностических тест-систем на значимые типы гемоглобина целесообразно и актуально, так как значительно оптимизирует и облегчит лабораторную оценку статуса красной крови. В дальнейшем научный интерес в этом направлении был снижен вследствие внедрения в международную клиническую практику оптических циангемоглобиновых методов индикации. Но в последние десятилетия, в связи с усовершенствованием иммунохимических методик и ростом научного интереса к отдельным компонентам гемоглобинового спектра с одной стороны, ростом потребности в специфических диагностических тестах на конкретные типы этого протеина, с другой стороны, отмечается активизация работы немногочисленных научных групп по разработке и внедрению в медицинскую практику новых, современных иммунохимических тест-систем на различные генотипы гемоглобина человека [17–19].

Определение количества Hb в крови имеет большое клиническое значение. Снижение его концентрации отмечается при анемиях различной этиологии. Повышение Hb крови может быть как физиологическим, так и патологическим. Умеренные повышения встречаются при гемолитических анемиях, анемии Кули, гемоглобинозе С и др. Значительные увеличения встречаются при всех гемоглобинуриях [4, 8, 20].

Существует множество нозологических форм, при которых имеет важное значение не только изменение количества общего гемоглобина крови, но и отдельных его типов, изменение соотношения которых в клинической практике используют для диагностики различных патологических состояний [8, 21–23].

Например, при снижении скорости синтеза α-цепей возникает α-талассемия. При возникновении мутаций в β-гене нарушается синтез β-полипептидной цепи, возникает β-талассемия, что приводит к образованию повышенных количеств HbF. Талассемии сопровождаются анемиями, которые могут принимать очень тяжелые формы. Увеличение количества HbF наблюдается также при гомозиготной форме β-талассемии, наследственном персистировании фетального гемоглобина, σ-, β-талассемии, серповидно-клеточной анемии [1, 24].

Увеличение пропорции HbF при рождении наблюдается у недоношенных, у новорожденных, подвергавшихся хронической внутриматочной гипоксии, а также у новорожденных, родившихся у женщих с поздними гестозами (в частности – с нефропатией), гипертонической болезнью, эндокринными нарушениями, интоксикациями, сердечно-сосудистой патологией, гематологическими заболеваниями. Уменьшенные уровни HbF обнаружены у новорожденных с синдромом Дауна [25–27]. Повышение уровня плодового гемоглобина отмечается при преждевременной отслойке плаценты, угрозе прерывания беременности [18, 21]. Значительное снижение уровня этого белка регистрируется у больных с различными типами эритробластозов [2, 16]. Показано снижение концентрации HbF в крови пациентов с лимфогранулематозом, сфероцитарной гемолитической анемией, тромбоцитопенической пурпурой [20, 28].

Литературные данные последних лет, основанные именно на иммунохимических методах определения плодового и примитивного гемоглобинов, свидетельствуют, что значение селективной индикации этих протеинов как диагностических маркеров представляет значительно больший прикладной интерес, чем считалось ранее. Показан рост продукции HbF при хронических гипоксиях различного генеза [26, 29]. Сходный компенсаторно-адаптивный рост концентрации этого белка отмечается у людей, проживающих в условиях высокогорья [25]. Значительное повышение продукции плодового гемоглобина отмечено при тяжелых формах героиновой наркомании [30].

Следует отметить, что до применения иммунохимических методов индикации сведения о прикладном значении примитивного гемоглобина как клинико-диагностического маркера были крайне скудны. На наш взгляд, это объяснялось тем, что (как считалось прежде) продукция HbP полностью ингибирована как у детей, так и у взрослых, что не вызывало интереса к данному белку как диагностическому маркеру [4, 9]. Однако, как показали исследования последних лет, основанные на внедрении иммунохимических методик, статистически значимое повышение концентраций примитивного и плодового гемоглобинов в крови регистрируется при некоторых онкологических заболеваниях красной крови (эритремия, сублейкемический миелоз, острый и хронический лимфолейкоз), что свидетельствует о высоком диагностическом значении этих протеинов как канцероэмбриональных антигенов [17, 31]. Достоверный рост уровня HbF и появление в крови HbP наблюдается при тяжелых гипоксических состояниях новорожденных, сопровождающихся задержкой внутриутробного развития или гемолитической болезнью [29, 32].

Анатомия Гемоглобина человека – информация:

Гемоглобин –

Гемоглобин – сложный железосодержащий белок, способный обратимо связываться с кислородом, обеспечивая его перенос в ткани. Главная функция гемоглобина состоит в переносе дыхательных газов. У человека в капиллярах лёгких в условиях избытка кислорода последний соединяется с гемоглобином. Током крови эритроциты, содержащие молекулы гемоглобина со связанным кислородом, доставляются к органам и тканям, где кислорода мало; здесь необходимый для протекания окислительных процессов кислород освобождается из связи с гемоглобином. Кроме того, гемоглобин способен связывать в тканях небольшое количество диоксида углерода (CO2) и освобождать его в лёгких. Монооксид углерода (CO) связывается с гемоглобином крови прочнее, чем кислород, образуя карбоксигемоглобин (HbCO). Некоторые процессы приводят к окислению иона железа в геме до степени окисления +3. В результате образуется форма гемоглобина, известная как метгемоглобин (HbOH) (metHb, от мета… и гемоглобин, иначе гемиглобин или ферригемоглобин). В обоих случаях блокируются процессы транспортировки кислорода. Впрочем, монооксид углерода может быть частично вытеснен из гема при повышении парциального давления кислорода в легких.

Нормальным содержанием гемоглобина в крови человека считается: у мужчин 130-170 г/л (нижний предел -120, верхний предел -180 г/л), у женщин 120-150 г/л; у детей нормальный уровень гемоглобина зависит от возраста и подвержен значительным колебаниям. Так, у детей через 1-3 дня после рождения нормальный уровень гемоглобина максимальный и составляет 145-225 г/л, а к 3-6 месяцам снижается до минимального уровня 95-135 г/л, затем с 1 года до 18 лет отмечается постепенное увеличение нормального уровня гемоглобина в крови.

Строение гемоглобина

Гемоглобин является сложным белком класса хромопротеинов, то есть в качестве простетической группы здесь выступает особая пигментная группа, содержащая химический элемент железо – гем. Гемоглобин человека является тетрамером, то есть состоит из четырёх субъединиц. У взрослого человека они представлены полипептидными цепями α1, α2, β1 и β2. Субъединицы соединены друг с другом по принципу изологического тетраэдра. Основной вклад во взаимодействие субъединиц вносят гидрофобные взаимодействия. И α, и β-цепи относятся к α-спиральному структурному классу, так как содержат исключительно α-спирали. Каждая цепь содержит восемь спиральных участков, обозначаемых буквами A-H (От N-конца к C-концу). Гем представляет собой комплекс протопорфирина IX, относящегося к классу порфириновых соединений, с атомом железа (II). Эта простетическая группа нековалентно связана с гидрофобной впадиной молекул гемоглобина и миоглобина.

Железо (II) характеризуется октаэдрической координацией, то есть связывается с шестью лигандами. Четыре из них представлены атомами азота порфиринового кольца, лежащими в одной плоскости. Две других координационных позиции лежат на оси, перпендикулярной плоскости порфирина. Одна из них занята азотом остатка гистидина в 93 положении полипептидной цепи (участок F). Связываемая гемоглобином молекула кислорода координируется к железу с обратной стороны и оказывается заключённой между атомом железа и азотом ещё одного остатка гистидина, располагающегося в 64 положении цепи (участок E). Всего в гемоглобине человека четыре участка связывания кислорода (по одному гему на каждую субъединицу), то есть одновременно может связываться четыре молекулы.

Гемоглобин в легких при высоком парциальном давлении кислорода соединяется с ним, образуя оксигемоглобин. При этом кислород соединяется с гемом, присоединяясь к железу гема на 6-ю координационную связь. На эту же связь присоединяется и моноксид углерода, вступая с кислородом в «конкурентную борьбу» за связь с гемоглобином, образуя карбоксигемоглобин. Связь моноксида углерода с гемоглобином более прочная, чем с кислородом. Поэтому часть гемоглобина, образующая комплекс с моноксидом углерода, не участвует в транспорте кислорода. В норме у человека образуется 1,2 % карбоксигемоглобина. Повышение его уровня характерно для гемолитических процессов, в связи с этим уровень карбоксигемоглобина является показателем гемолиза.

Физиология гемоглобина

Для связывания кислорода с гемоглобином характерна кооперативность: после присоединения первой молекулы кислорода связывание последующих облегчается. Гемоглобин является одним из основных белков, которыми питаются малярийные плазмодии – возбудители малярии, и в эндемичных по малярии районах земного шара весьма распространены наследственные аномалии строения гемоглобина, затрудняющие малярийным плазмодиям питание этим белком и проникновение в эритроцит. В частности, к таким имеющим эволюционно-приспособительное значение аномалия гемоглобина, приводящая к серповидно-клеточной анемии. Однако, к несчастью, эти аномалии, как и аномалии строения гемоглобина, не имеющие явно приспособительного значения, сопровождаются нарушением кислород-транспортирующей функции гемоглобина, снижением устойчивости эритроцитов к разрушению, анемией и другими негативными последствиями. Аномалии строения гемоглобина называются гемоглобинопатиями. Гемоглобин высоко токсичен при попадании значительного его количества из эритроцитов в плазму крови (что происходит при массивном внутрисосудистом гемолизе, геморрагическом шоке, гемолитических анемиях, переливании несовместимой крови и других патологических состояниях).

Токсичность гемоглобина, находящегося вне эритроцитов, в свободном состоянии в плазме крови, проявляется тканевой гипоксией – ухудшением кислородного снабжения тканей, перегрузкой организма продуктами разрушения гемоглобина – железом, билирубином, порфиринами с развитием желтухи или острой порфирии, закупоркой почечных канальцев крупными молекулами гемоглобина с развитием некроза почечных канальцев и острой почечной недостаточности. Ввиду высокой токсичности свободного гемоглобина в организме существуют специальные системы для его связывания и обезвреживания. В частности, одним из компонентов системы обезвреживания гемоглобина является особый плазменный белок гаптоглобин, специфически связывающий свободный глобин и глобин в составе гемоглобина.

Комплекс гаптоглобина и глобина (или гемоглобина) затем захватывается селезенкой и макрофагами тканевой ретикуло-эндотелиальной системы и обезвреживается. Другой частью гемоглобинообезвреживающей системы является белок гемопексин, специфически связывающий свободный гем и гем в составе гемоглобина. Комплекс гема (или гемоглобина) и гемопексина затем захватывается печенью, гем отщепляется и используется для синтеза билирубина и других желчных пигментов, или выпускается в рециркуляцию в комплексе с трансферрином для повторного использования костным мозгом в процессе эритропоэза.

Что надо знать о гемоглобине и как он влияет на самочувствие

Материал прокомментировал и проверил Иван Ромасов, врач-терапевт и кардиолог сети клиник «Семейная»

Что такое гемоглобин

Гемоглобин — белок из красных кровяных телец, переносящий по организму железо. Оно удерживает кислород, необходимый для всех функций организма. На уровень гемоглобина влияют различные факторы, включая возраст, пол и возможные заболевания.

Отклонение от нормы в показателях — признак множества диагнозов, хотя у некоторых пациентов это индивидуальная особенность. Поэтому только врач может определить, требует ли коррекции каждый конкретный случай [1].

Когда стоит сдать анализ на гемоглобин

Главная функция гемоглобина — дыхательная. При его нехватке может происходить гипоксия — кислородное голодание. Обычно анализ крови на гемоглобин назначают при общем обследовании и диспансеризации либо для отслеживания реакции организма на лечение и назначенные препараты.

Это один из базовых показателей при любом течении болезней. Кроме того, гемоглобин важно отслеживать в период беременности. Если вы заметили у себя следующие симптомы, запишитесь к терапевту, который назначит сдачу анализа крови:

  • хроническая усталость и апатия;
  • частые головные боли;
  • бессонница или сонливость;
  • ухудшение памяти;
  • бледность кожи, длительно незаживающие раны и синяки;
  • постоянная жажда и частое мочеиспускание;
  • появление беспричинной сухости во рту.

Контроль уровня гемоглобина позволяет выявить многие опасные заболевания на ранних стадиях, чтобы скорее приступить к лечению. К тому же длительные отхождения от нормы показателей крови могут привести к серьезным осложнениям. Например, независимо от причин повышения гемоглобина, увеличивается гематокрит — объем красных кровяных телец — в результате чего снижается проходимость тонких капилляров, ухудшается питание всех органов и тканей организма. Этот процесс влияет на ухудшение иммунитета, появление отечности и замедление процессов регенерации.

Нормы гемоглобина

Норма для мужчин — не менее 130 г гемоглобина на 1 л крови, для женщин — не менее 120 г/л [2]. У пожилых людей уровень гемоглобина может быть ниже из-за хронических воспалений, недостаточного питания и побочных эффектов от принимаемых лекарств. У младенцев эти показатели выше, чем у взрослых, потому что им нужно больше кровяных телец для транспортировки кислорода. По мере взросления уровень гемоглобина меняется, достигая стандартных показателей к 18 годам.

Повышенный гемоглобин

Высокий уровень гемоглобина обычно сопровождает повышение эритроцитов. Чем больше красных кровяных телец, тем больше гемоглобина, и наоборот. Высокие показатели часто указывают на возможные заболевания и проблемы со здоровьем.

  • Врожденный порок сердца, затрудняющий работу по перекачиванию крови и доставке кислорода по организму.
  • Обезвоживание. Недостаток жидкости может привести к увеличению количества эритроцитов, чтобы их сбалансировать.
  • Болезни почек. Некоторые опухоли заставляют почки вырабатывать больше эритропоэтина — гормона, стимулирующего увеличение эритроцитов.
  • Заболевания легких. Из-за неэффективного процесса дыхания организм производит больше кровяных телец, чтобы получать достаточно кислорода.
  • Истинная полицитемия. Хроническое новообразование, которое заставляет тело производить дополнительные эритроциты.

Высокие показатели гемоглобина также встречаются в результате курения, нарушения чувствительности к кислороду, недавнего переливания крови. Основными симптомами могут быть головная боль, непроходящие синяки, кровотечения, потливость, аномальная потеря веса, желтоватый оттенок белка глаз и отечность суставов.

Низкий гемоглобин

Низкий уровень гемоглобина обычно наблюдается при недостатке эритроцитов. Его причины:

  • Заболевания костного мозга. Лейкемия, лимфома, апластическая анемия.
  • Почечная недостаточность. Когда почки не функционируют должным образом, они не вырабатывают достаточного количества гормона эритропоэтина, который стимулирует выработку красных кровяных телец.
  • Миома матки. Опухоли, которые обычно не являются злокачественными, но могут вызывать сильное кровотечение, что приводит к снижению количества эритроцитов.
  • Условия, разрушающие эритроциты. К ним относятся серповидноклеточная анемия, талассемия, дефицит фермента G6PD и наследственный сфероцитоз — аутосомно-доминантное заболевание, хроническая желтуха.

Симптомы низкого гемоглобина включают в себя бледность кожи, одышку, учащенное сердцебиение, опухание конечностей.

Гемоглобин А1с

При сдаче анализа крови можно посмотреть результаты на гемоглобин A1c (HbA1c), его называют гликированным. Это гемоглобин, к которому присоединена глюкоза. Врачи часто назначают тест HbA1 пациентам с диабетом. Он помогает получить более четкую картину среднего уровня глюкозы в крови в течение двух-четырех месяцев. Глюкоза, также называемая сахаром в крови, циркулирует по ней и присоединяется к гемоглобину. Чем больше глюкозы в крови, тем вероятнее, что у вас повышенный уровень гликозилированного гемоглобина. Глюкоза остается прикрепленной к гемоглобину около 120 дней.

Высокий уровень HbA1c указывает на то, что уровень сахара в крови был высоким в течение нескольких месяцев. В большинстве случаев больным диабетом следует стремиться к уровню HbA1c не более 7%. У людей без диабета уровень HbA1c обычно составляет около 5,7%. Если у вас диабет и высокий уровень HbA1c, возможно, вам потребуется изменить схему приема лекарств.

Когда надо обратиться к врачу

Помимо систематического обследования и тревожных симптомов, тест на гемоглобин есть смысл проводить, если:

  • у вас в семье были случаи заболеваний крови, например серповидноклеточная анемия;
  • вы плохо себя чувствуете, есть инфекционное или вирусное заболевание;
  • в рационе недостаточно железа (вы придерживались строгой диеты);
  • вы потеряли много крови в результате травмы или операции;
  • подтверждена беременность;
  • есть заболевание, которое может повлиять на показатели крови.

Чем раньше будут выявлены аномальные уровни гемоглобина, тем лучше. Это повысит шансы на успешное лечение.

Как повысить гемоглобин

После консультации с врачом вам могут назначить препараты для повышения гемоглобина. В любом случае определить отклонения от нормы может только врач. Он же подберет лечение, исходя из индивидуальных особенностей пациента. Не пытайтесь исправить ситуацию с помощью продуктов, если анализы показали серьезное повышение или понижение уровня гемоглобина.

Терапевт может назначить добавки, содержащие железо. Крайне важно соблюдать прописанную дозу, потому что переизбыток вещества приводит к гемохроматозу, следствием которого становятся заболевания печени и ЖКТ. Управление пищевых добавок Национального института здравоохранения рекомендует мужчинам получать до 8 мг железа в день, а женщинам — до 18 мг в день [3]. Дозировка для беременных женщин может быть увеличена до 27 мг в день. Улучшение самочувствия и показателей крови отмечают в срок от одной недели до месяца с начала приема препаратов.

Продукты, повышающие гемоглобин

Если у врача нет особых рекомендаций, можно поддерживать уровень гемоглобина, употребляя пищу с высоким содержанием железа и фолиевой кислоты. Эти продукты не могут считаться полноценной заменой препаратам, но станут хорошим дополнением для сбалансированного разнообразного рациона:

  • печень и субпродукты;
  • говядина и моллюски;
  • брокколи;
  • шпинат;
  • зеленая фасоль;
  • капуста;
  • чечевица и фасоль;
  • тофу.

Учитывайте, что железо в основном содержится в мясе и субпродуктах. Несмотря на то что содержание железа в шпинате достигает 3,8 мг на 100 г, съесть такое количество зелени за день довольно сложно. Для сравнения: в 100 г печени содержится 6,9 мг железа, а это 49% от дневной нормы.

Фолиевая кислота — витамин группы B, который организм использует для производства части красных кровяных телец, содержащей гемоглобин. Без достаточного количества фолиевой кислоты эритроциты не созревают. Это может привести к анемии и низкому уровню гемоглобина. Компенсировать недостаток фолиевой кислоты помогут определенные продукты:

  • говядина;
  • шпинат;
  • спаржа;
  • авокадо;
  • зеленый салат;
  • рис;
  • фасоль;
  • арахис.

Что влияет на усвояемость железа

Важный вопрос, насколько хорошо железо усваивается организмом. Самый простой вариант улучшить этот показатель — употреблять богатые микроэлементом продукты с добавлением витамина С. Например, заправить салат лимонным соком, добавить в него побольше темной листовой зелени или клубники. Витамин А также участвует в процессах усвоения железа. Он содержится в продуктах животного происхождения — рыбе и печени, а также в сливочном и растительном масле.

Учитывайте, что кальций ухудшает усвояемость железа. Это не значит, что нужно исключить богатые им молочные продукты, инжир, семена и соевые бобы. Но постарайтесь есть их отдельно от добавок железа, назначенных врачом. И наоборот — не ешьте железосодержащие продукты незадолго до и после употребления кальция. Еще одно вещество, ухудшающее всасываемость железа, — фитиновая кислота, которая содержится в грецких и бразильских орехах, кунжуте.

Комментарий эксперта

Иван Ромасов, врач-терапевт и кардиолог сети клиник «Семейная»

Различают три вида гемоглобина:

  • HbA — гемоглобин, который в основном наблюдается в крови взрослого человека.
  • HbF — фетальный, который в основном наблюдается в крови плода и детей до трех лет.
  • HbP— эмбриональный, который обнаруживается во время раннего эмбиогенеза, с 5 по 18 неделю гестации.

Также есть четыре формы гемоглобина:

  • Оксигемоглобин — содержащий двухвалентное железо и переносящий кислород к тканям и органам.
  • Метгемоглобин — с трехвалентным железом, не вступающий в обратимую реакцию с кислородом.
  • Карбоксигемоглобин — образующий соединение с угарным газом.
  • Миоглобин — находящийся в мышцах и отвечающий за депо кислорода в них.

Недостаток гемоглобина во время беременности может грозить осложнениями ее течения, а также задержками в развитии ребенка впоследствии. Что касается посещения врача, то не любое плохое самочувствие требует сдачи общего анализа крови — только затяжной астенический синдром, не объясняемый другими причинами.

Снижение уровня гемоглобина всегда требует приема медикаментозных препаратов. Изменение вторичных лабораторных показателей по типу объема эритроцитов или насыщения их гемоглобином на первом этапе можно корректировать только изменением питания. При снижении уровня гемоглобина ниже лабораторной нормы всегда требуется прием препаратов железа, а включение в диету железосодержащих продуктов (в первую очередь мяса и субпродуктов) позволяет лишь закрепить результаты лечения.

Ни в коем случае нельзя принимать препараты без назначения. Это может грозить серьезными осложнениями — сидерозом внутренних органов, то есть отложением в них солей железа. Но если препараты прописал врач, то следуйте его инструкциям.

Единственное побочное действие, которое часто наблюдается при приеме прописанных препаратов железа, — проблемы с пищеварением. Объясняется это тем, что наиболее часто в состав данных лекарств входит аскорбиновая кислота, раздражающая слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта. Люди часто бросают прием препаратов, столкнувшись с данными проблемами, потому что не знают, что их можно скорректировать. К тому же существуют новые поколения препаратов, у которых данных побочных действий не возникает. Когда нужно быстро поднять уровень гемоглобина (например перед проведением плановой операции при выраженной анемии), используют внутривенные инфузии препаратов железа, но данный процесс проходит только под наблюдением врача.

Гемоглобин F

Из Википедии — свободной энциклопедии

Гемоглоби́н F (HbF) — фетальный, плодный тип гемоглобина человека.

Впервые описан в России в 1866 году Эрнстом Фридрихом Эдуардом Кёрбером — младшим братом профессора Дерптского университета Бернгарда Августовича Кёрбера [1] , которому нередко приписывается это открытие, в диссертации на звание доктора медицины «Ueber Differenzen des Blutfarbstoffes» («О различиях в пигменте крови») [2] .

Энциклопедичный YouTube

Субтитры

Это изображение матери и маленького плода, и это точка, где плод всё ещё связан с матерью пуповиной. Всё, что получает плод, он получает от матери. Она контролирует все питательные вещества и кислород, которые поступают ребёнку. Есть несколько интересных путей того, как ребёнок (в нашем случае этот маленький плод справа) может получить максимально возможное количество кислорода от матери. Мы помним, что плод старается вырасти и хочет, чтобы все растущие и развивающиеся ткани получали достаточно кислорода, что обеспечивается несколькими способами. Способ 1. Я изображу его для вас на примере пробирки с кровью. Рассмотрим одну пробирку с кровью от матери и сравним её с пробиркой с кровью ребёнка. Я нарисую пробирки одинаковой ширины и высоты. Вот эти 2 пробирки. Если бы сейчас я взял немного крови матери и центрифугировал её в этой маленькой трубочке, а затем сделал бы то же самое с кровью ребёнка, взял немного крови ребёнка и тоже центрифугировал, то такая центрифугированная кровь фактически разделилась бы на части. Мы бы получили 3 разных слоя. Первый слой под названием плазма был бы таким. Следующий слой, сразу под первым, это тонкий слой белых клеток крови и тромбоцитов. Сразу под ним идёт слой красных клеток крови. Красные клетки крови — это клетки, содержащие гемоглобин. Это единственные клетки, которые переносят кислород. У матери процент таких красных клеток крови составляет почти 35%. Это означает, что если взять всю кровь за 100%, то только 1/3, или точнее 35% занимает нижний слой красных клеток крови. Вот это слой красных клеток крови. Назовём его гематокрит. Это гематокрит матери, и это обычное значение для беременной женщины. Значение гематокрита зависит от вашего пола, а также от возраста. Но у беременной женщины он обычно составляет 35%. Перейдём к ребёнку. Давайте изобразим, на что похожа кровь ребёнка. В крови ребёнка меньшую часть занимает плазма, поэтому здесь этот слой будет меньше. И следующий слой, слой белых клеток крови, остаётся таким же маленьким и практически не меняется. Последний третий слой — слой красных клеток крови. Этот слой занимает почти 55%. Надеюсь, я не ошибся, и он составляет почти 55%. Здесь значение гематокрита намного выше. Что же это означает? Если у ребёнка гематокрит выше, почти 55%, это означает, что у него больше красных клеток в соответствующем количестве крови, и эти красные клетки могут принять больше кислорода, так как именно они как часть крови его переносят. Это и есть один из способов получения большего количества кислорода. Просто большее количество красных клеток крови в заданном количестве крови. У ребёнка увеличивается количество красных клеток крови, вот один из способов, о которых я говорю. Каков же другой способ и стратегия того, как ребёнок или плод может получить больше кислорода от матери? Если мы подумаем о количестве, мы можем также подумать о типе. Я имею в виду тип гемоглобина. Мы знаем, что взрослый гемоглобин бывает четырёх типов. Я напишу типы взрослого гемоглобина вот здесь, слева. И так, взрослый гемоглобин. «Hb» — гемоглобин, и «A» — взрослый. Я напишу здесь «взрослый», чтобы вы понимали, что к чему. Типов взрослого гемоглобина несколько, но я изображу самый важный. Есть ещё несколько типов… Этот, как я сказал, самый важный состоит из нескольких альфа-субъединиц, пептидов, которые в определённой констелляции называются альфа-субъединицами, и нескольких бета-субъединиц, которые немного отличаются от альфа-субъединиц. Соответственно мы имеем соотношение 2 на 2, так как гемоглобин состоит из четырёх субъединиц. Здесь мы видим по 2 субъединицы каждого типа. С точки зрения плода всё выглядит немного иначе, у нас есть гемоглобин, Hb, но на этот раз F — фетальный. Фетальный гемоглобин также бывает нескольких типов, самый важный из которых — HbF, который также состоит из альфа-субъединиц, которых опять две, но вместо бета-субъединиц он состоит из гамма-субъединиц. Это греческая буква гамма. Теперь кислород связывается обоими типами гемоглобина. И взрослый, и фетальный гемоглобин может связаться с 4 молекулами кислорода. Я нарисую здесь 4 молекулы кислорода, чтобы вы поняли мысль. Внутри красных кровяных клеток есть маленькая молекула, я нарисую её для вас. Она состоит из трёх углеродов, которые я пронумеровал. Два из которых связаны с кислородом, который в свою очередь связан с фосфатом. Фосфат обычно имеет 5 связей. Я просто показываю вам, как выглядит эта маленькая молекула. То же самое происходит со всеми 3 углеродами. Вот так выглядит молекула внутри красной клетки крови, у неё несколько фосфатов, которые образуют подобные связи, как показано в первом случае. Эта маленькая молекула называется (возможно, глядя на рисунок, вы уже догадались) 2 и 3 (я имею в виду эту 2 и вот эту 3) Ди (так как у неё два фосфата) Ди-фосфо-глицерат. И так, ди-фосфо и глицерат, который относится к этой части. Именно эту часть мы имеем в виду, когда говорим о глицерате, поэтому дифосфоглицерат. Сокращённое название 2,3-дифосфоглицерата — 2,3-ДФГ, так как людям не нравится произносить его полное название. Когда мы говорим «2,3-ДФГ», мы имеем в виду именно эту молекулу, которая находится внутри красных клеток крови и фактически помогает красной клетке крови избавляться от кислорода. Я нарисую, как эта маленькая молекула это делает. Теперь, когда вы знаете её состав, я просто нарисую жёлтую точку. Это та же самая молекула, поэтому я поставил между ними знак «равно». Эта маленькая молекула образует связь в середине красной клетки крови с бета-субъединицами. В реальности бета-субъединицы такой формы, что с ними очень легко образовать связь. Эта молекула находится между 4 субъединицами, бета- и альфа-, фактически они формирует конформацию, или молекулярное изменение, после которого маленькие атомы кислорода хотят выйти из её состава. Поэтому её основная функция заключается в облегчении выхода кислорода из гемоглобина. Теперь, когда молекула переходит на сторону плода и пытается образовать связь, происходит так, что эти гамма-субъединицы начинают ей говорить: «Уходи отсюда!» Они не хотят связываться с 2,3-ДФГ. Их форма не подходит для такой связи. Они просто хотят, чтобы эта молекула исчезла. Поэтому молекула не образует связи с гемоглобином F, в результате чего молекулы гемоглобина не теряют свой кислород так же легко, как гемоглобин А. Тогда зачем нам нужна здесь молекула 2,3-ДФГ? Что она делает? Интересно, что уровень 2,3-ДФГ повышается при недостатке кислорода, когда вам хронически не хватает кислорода. Хроническая нехватка кислорода возникает, в таких ситуациях, как например, когда вы на вершине Гималаев, находитесь высоко над уровнем моря, где чувствуете повышенное давление воздуха над уровнем моря, и при этом в самом воздухе мало кислорода. В такой ситуации ваши ткани испытывают хроническую нехватку кислорода. Ещё одна возможная ситуация — болезнь лёгких. Предположим, у вас проблема с лёгкими или болезнь лёгких. Хроническая болезнь лёгких, когда кислороду трудно попасть в кровь. В этой ситуации тканям также не хватает кислорода, поэтому в красных клетках крови повысится количество 2,3-ДФГ. Наконец, это может быть анемия, когда в организме мало циркулирующих красных клеток крови, поэтому при анемии ткани не получают так много кислорода, как им бы хотелось. Опять же в этой ситуации наблюдается увеличение числа 2,3-ДФГ. Поэтому основная функция 2,3-ДФГ — попытаться обеспечить выведение кислорода из гемоглобина, чтобы в случае когда тканям действительно нужен кислород, красные клетки крови могли его легко предоставить. Вернёмся к плоду. Мы видим, что гемоглобин плода отличается по своему типу от гемоглобина взрослого. Я нарисую график, и вы увидите разницу. Изображу кривую, но сначала маленький график. Эта ось парциального давления кислорода, и эта ось О2, или насыщения кислородом, показывающая, сколько пятен на гемоглобине он закрывает. Кривая будет идти вверх таким образом. Начнём с того, что гемоглобин матери или взрослый гемоглобин по причине кооперативности имеет S-образную форму. Мы говорили об этом ранее. Это будет гемоглобин взрослого, или гемоглобин типа А. Также у нас есть достаточно большое количество 2,3-ДФГ. Я изображу, как это могло бы выглядеть. Предположим, у нас вот такой, достаточно высокий уровень 2,3-ДФГ, что может быть вызвано одной из таких причин, как проживание в высокогорном районе, хроническая болезнь лёгких, постоянная анемия или любые другие ситуации. У нас высокий уровень 2,3-ДФГ, который превышает обычный. В этом случае произойдёт следующее: кривая будет выглядеть так. Кривая, показывающая связывание кислорода или насыщение кислородом, которая сдвигается вправо. Это называется сдвиг вправо, так как выглядит так, будто кривая просто подвинулась. И теперь в любой точке, я просто выберу любую точку, и ту же самую точку здесь. Это одно и то же парциальное давление кислорода, которое где-то здесь внизу. При том же самом парциальном давлении кислорода кривая направляется вниз. Это значит, что меньшее количество кислорода связано с гемоглобином в присутствии молекулы 2,3-ДФГ. И это верно, так как известно, что эта молекула помогает гемоглобину избавиться от кислорода. Что же произойдёт при противоположной ситуации, если я удлиню эту кривую? Предположим, это будет ситуация с низким уровнем 2,3-ДФГ. И это верно, так как при низком уровне 2,3-ДФГ, когда этих молекул нет, они не могут помочь кислороду отделиться, поэтому кислород остаётся с гемоглобином. И так, кислород останется с гемоглобином. При том же самом парциальном давлении кислорода большее количество гемоглобина будет связываться с кислородом. Вернёмся к фетальному гемоглобину. Мы говорили, что фетальный гемоглобин состоит из гамма-субъединиц, и гамма-субъединицы не любят молекулы 2,3-ДФГ, они с ними не связываются, а только говорят: «Уходи! Исчезни!» Учитывая, что я нарисовал эту кривую для низкого уровня 2,3-ДФГ, я мог бы просто стереть это и сказать, что это ситуация в плоде. Фетальный гемоглобин представлен этой кривой, так? Это кривая гемоглобина F. Мы видим, что кривая сдвинута влево. Основная причина этого в том, что, так как молекулы такого гемоглобина не образуют связи с 2,3-ДФГ, то эта кривая будет идти в противоположном от голубой кривой направлении. Теперь посмотрите на обе эти кривые, белую и красную. Белая кривая — кривая мамы, а красная — ребёнка. Если вы захотите найти на белой кривой точку, где почти половина молекул гемоглобина связалась с кислородом, то она может быть здесь. Это означает, что пройдено полпути, 50% всего пути. И так, 50% молекул гемоглобина связалось с кислородом при парциальном давлении кислорода, равном 27. Для плода та же самая точка 50% насыщения достигается при парциальном давлении, равном 20. Удивительно, что при более низком парциальном давлении кислорода ребёнок или плод способен выполнить ту же самую вещь, которую взрослый выполняет исключительно при большем количестве кислорода в окружающей среде или крови. Эти значения называются р50. Теперь, когда вы видите этот термин — р50, — вы понимаете что гемоглобин F р50 ниже гемоглобина А р50, так как фактически это 20 по сравнению с 27. Итак, мы узнали о двух способах: первый — количество гемоглобина или красных клеток крови у плода, второй — тип гемоглобина и то, что гемоглобин F образует более крепкую связь с кислородом при более низком давлении p50.

96. Гемоглобины человека, структура. Транспорт кислорода и диоксида углерода. Гемоглобин плода и его физиологическое значение. Гемоглобинопатии.

Дыхательный пигмент, содержащийся в эритроцитах, с помощью которого осуществляется транспорт молекулярного кислорода из легких к тканям. Относится к сложным белкам – хромопротеидам. Молекула гемоглобина состоит из двух частей: простетической группы (гема), в состав которой входит атом железа, и белка типа альбуминов – глобина. На долю гема приходится 4 % молекулы гемоглобина, а глобина – 96 %. Гем относится к порфиринам, он содержит 4 пирроловые группы, соединенные в центре атомом железа. При потере железа гем превращается в гематопорфирин. Как в оксигемоглобине, так и в редуцированном гемоглобине железо находится в двухвалентной закисной форме. Трехвалентная (окисная) форма железа, не способная переносить молекулярный кислород, может образовываться при окислении в метгемоглобин. При разрушении эритроцитов (гемоглобина) в конечном счете в печени образуются желчные пигменты – билирубин и биливердин; в течение суток 3,6 г гемоглобина превращается в желчные пигменты. В капиллярах легких гемоглобин (гем) вступает с кислородом в непрочное соединение, образуя оксигемоглобин, а в капиллярах тканей происходит отщепление кислорода и восстановление гемоглобина. Последний вновь легко вступает в соединение с кислородом. Нарушение дыхательной функции крови может наблюдаться при уменьшении количества гемоглобина, эритроцитов в крови (анемии) и изменении качества гемоглобина: образовании карбоксигемоглобина (отравлении окисью углерода), метгемоглобина (отравлении гемолитическими ядами) сульфгемоглобина.

Типы нормального гемоглобина

С помощью физико-химических методов исследования (электрофорез, хроматография) удалось установить неоднородность человеческого гемоглобина, существование различных его типов как в нормальных, так и в патологических условиях. В настоящее время известны три формы нормального гемоглобина:

Примитивный гемоглобин (гемоглобин Р)

Это гемоглобин, который может быть обнаружен у трехсантиметрового зародыша, характеризуется высокой щелочной резистентностью и малой электрофоретической подвижностью. Находится в эритроцитах зародыша до 18 – недельного возраста (в основном между 7 – й и 12 – й неделями), затем сменяется фетальным гемоглобином.

Фетальный гемоглобин (гемоглобин F)

Представляет собой основную массу гемоглобина с 9 – 13 недельного возраста эмбриона. После третьего месяца – основной гемоглобин плода. Затем содержание его постепенно уменьшается за счет образования с 13 – й недели гемоглобина А. К моменту рождения гемоглобина F остается около 20 %, а 80 % приходится на гемоглобин А. К 4 – 5 месяцу жизни гемоглобина F остается всего 1 – 2 %. Существует метод цитологической дифференцировки гемоглобина F путем обработки мазка крови лимоннокислофосфатной буферной смесью с рН = 3,4. В этих условиях эритроциты, содержащие преимущественно гемоглобин А, подвергаются гемолизу и представляются на препарате в виде теней (стром). Эритроциты, в которых преобладает гемоглобин F, оказываются резистентными и контрастно окрашиваются.

Гемоглобин взрослых (гемоглобин А)

Представляет основную массу гемоглобина взрослых людей. С помощью электрофореза на крахмале установлено наличие нескольких фракций гемоглобина А:

гемоглобин A1 (основная фракция, на долю которой приходится 96 – 98 % всей массы гемоглобина).

гемоглобин A2 (2 – 5 %).

гемоглобин A3 (содержание менее 1 %).

Содержание гемоглобина F в крови взрослого человека составляет 1 – 2 %. Повышение этих величин возможно в условиях патологии. Преобладание того или иного типа гемоглобина совпадает во времени с периодами эмбрионального кроветворения: гемоглобин Р характерен для периода желточного кроветворения, гемоглобин F – для печеночного, гемоглобин А – для периода костномозгового кроветворения.

Наличие в эритроцитах людей аномальных или патологических гемоглобинов определяет состояния, обозначаемые как гемоглобинозы, или гемоглобинопатии. Это наследственные аномалии кроветворения, при которых молекулы патологических гемоглобинов имеют измененную структуру, поэтому подобные заболевания относятся к группе так называемых молекулярных болезней. Аномальные гемоглобины различаются своими физико – химическими свойствами (электрофоретической подвижностью, резистентностью к щелочам, растворимостью, изоэлектрической точкой), а также по молекулярной структуре глобиновой части (по одному из пептидов, в котором изменена последовательность аминокислот). Появление аномальных гемоглобинов объясняется мутационной теорией, передача потомкам аномального гена осуществляется по законам наследственности. У гетерозиготных особей (Аа) заболевание отсутствует или обнаруживаются субклинические признаки, у гомозиготных (от брака гетерозиготных особей) наблюдается развитие тяжелых анемий гемолитического типа. В настоящее время установлено более 200 аномальных гемоглобинов: B (S), С, D, Е, G, J, I, К, L, M, N, О, Р, Q и других, а также возможные их комбинации (SC, SD и др.). На XVI Международном конгрессе гематологов (Япония, 1976 г.) сделаны сообщения о новых аномальных гемоглобинах: Hb Beth (Nagel, США), Hb Austin (Moo-Peen, США), Hb Djelfa (Labie, Франция), Hb Hrosaki (Ohba, Япония), Hb Waco (Moo-Peen, США). Гемоглобинозы в гетерозиготной и гомозиготной форме имеют распространение в экваториальной Африке, странах, омываемых Средиземным морем, на Аравийском полуострове, в Южной Индии, на острове Шри-Ланка, в Юго-Восточной Азии, Южном Китае, южных районах США. Причину появления аномальных гемоглобинов объясняет малярийная гипотеза, согласно которой мутации в гене, контролирующем образование гемоглобина, возникли в странах с широким распространением тропической малярии. Было установлено, что наличие аномального гена в гетерозиготной форме повышает устойчивость людей к заболеванию, создает иммунитет к малярии, так как изменения молекулы гемоглобина препятствуют использованию его малярийным плазмодием.

Гемоглобин S

Отличается от гемоглобина А строением четвертого пептида, в котором на шестом месте вместо глутаминовой кислоты находится электрически нейтральный валин. Гемоглобин S менее растворим, нейтрален по заряду, электрофоретически менее подвижен. В капиллярах при отдаче кислорода гемоглобин S выпадает в осадок в форме веретенообразных кристаллоидов (тактоидов), которые растягивают оболочку и ведут к распаду эритроцитов. У гетерозиготов содержание гемоглобина S равняется 20 – 45 %, у гомозиготов – 60 – 90 %. Гетерозиготная форма аномалии протекает бессимптомно или сопровождается легкой гемолитической анемией. У гомозиготных особей уже с первых месяцев жизни развивается тяжелая форма серповидноклеточной анемии.

Гемоглобин F

Характерный для крови плода фетальный гемоглобин может быть обнаружен в повышенных количествах в эритроцитах крови недоношенных детей, при коклюше, серповидноклеточной анемии, талассемии, врожденной микроцитарной анемии, пернициозной анемии, острых и хронических лейкозах, миеломной болезни. Наибольшее содержание (до 97 %) наблюдается при большой талассемии.

Гемоглобин С

Отличается строением четвертого пептида молекулы гемоглобина, в котором на шестом месте вместо глутаминовой кислоты находится лизин. Центр распространения гена С – северная часть Ганы. Частота гетерозиготности по данным одних авторов, до 15 %, по данным других, – 16,5 – 28 %, среди негров США – 1,8 – 3% на Ямайке – 2,7 % (В. П. Эфроимсон). Наличие гена С в гомозиготном состоянии ведет к развитию выраженной спленомегалии, умеренной микроцитарной анемии с наличием эритроцитов мишеневидной формы. При наличии комбинации гемоглобинов С и S анемия оказывается более тяжелой.

Гемоглобин D

Обнаружен у 2 % берберов Марокко и у 0,4 % негров США. У гомозиготов наблюдается микроцитоз, слабый анизо- и пойкилоцитоз и мишеневидность эритроцитов. Описано несколько гемоглобинов D (в северо-западной Индии, среди сикхов в Индии, на острове Кипр, в Турции).

Гемоглобин Е

Обнаружен у жителей Юго-Восточной Азии: в Кампучии, Таиланде, Бирме, Бенгалии, у веддов Шри-Ланки, в северо-восточной Малайе, у населения Калимантана и Сулавеси. Частота распространения гена С в разных местностях колеблется от 1 – 3 до 13 (Таиланд) – 20 (Бирма) – 28 – 37 % (Кампучия). У гомозиготов ЕЕ наблюдается микроцитоз, компенсируемый развитием эритроцитоза (до 7 – 8 x 10 12 /л). Отмечены комбинации генов ES и ЕТ, дающие сублетальный эффект. Клинические проявления при других гемоглобинозах выражены слабо, а распространение более ограниченное (гены G, I, J, К, L, M, N, О, Р, Q).

Гемоглобинопатии

Серповидноклеточная анемия – тяжёлое наследственное заболевание, обусловленное точечной мутацией гена, кодирующего структуру β-цепи гемоглобина (см. раздел 4). В результате в эритроцитах больных присутствует HbS, β-цепи которого в шестом положении вместо гидрофильной глутаминовой кислоты содержат гидрофобную аминокислоту валин. Появление гидрофобной аминокислоты недалеко от начала молекулы способствует возникновению нового центра связывания, поэтому при низком парциальном давлении кислорода тетрамеры дезокси-HbS ассоциируют, образуя длинные микротрубчатые образования, которые полимеризуются внутри эритроцитов. Полимеризация приводит к нарушению структуры эритроцитов, они приобретают серповидную форму и легко разрушаются. При этом заболевании отмечают анемию, прогрессирующую слабость, отставание в развитии и желтуху.

Носители гена серповидноклеточной анемии чаще всего встречаются среди африканского населения, так как они приобретают некоторое преимущество при заболевании малярией, часто встречающейся в странах с тропическим климатом. Причина сохранения гена серповидноклеточной анемии в популяции связана с тем, что в эритроцитах гетерозигот хуже развивается малярийный плазмодий, часть жизненного цикла которого проходит в эритроцитах человека. В связи с этим гетерозиготные носители дефектного

гена выживали при эпидемиях малярии, однако четверть их потомства погибала от серповиднок-леточной анемии.

Талассемии – наследственные заболевания, обусловленные отсутствием или снижением скорости синтеза α- или β-цепей гемоглобина. В результате несбалансированного образования глобиновых цепей образуются тетрамеры гемоглобина, состоящие из одинаковых протомеров. Это приводит к нарушению основной функции гемоглобина – транспорту кислорода к тканям. Нарушение эритропоэза и ускоренный гемолиз эритроцитов и клеток-предшественников при талассемиях приводит к анемии.

При β-талассемии не синтезируются β-цепи гемоглобина. Это вызывает образование нестабильных тетрамеров, содержащих только α-цепи. При этом заболевании в костном мозге из-за преципитации нестабильных α-цепей усиливается разрушение эритробластов, а ускорение разрушения эритроцитов в циркулирующей крови приводит к внутрисосудистому гемолизу. Как известно, для образования фетального гемоглобина р-цепи не требуются (см. раздел 4), поэтому клинически β-талассемия не проявляется до рождения, после чего происходит переключение синтеза HbF на НBА.

В случае α-талассемии недостаток образования α-глобиновых цепей приводит к нарушению образования HbF у плода. Избыточные γ-цепи образуют тетрамеры, называемые гемоглобином Барта. Этот гемоглобин при физиологических условиях имеет повышенное сродство к кислороду и не проявляет кооперативных взаимодействий между протомерами. В результате гемоглобин Барта не обеспечивает развивающийся плод необходимым количеством кислорода, что приводит к тяжёлой гипоксии. При α-талассемии отмечают высокий процент внутриутробной гибели плода. Выжившие новорождённые при переключении с γ- на β-ген синтезируют β-тетрамеры или НBН, который, подобно гемоглобину Барта, имеет слишком высокое сродство к кислороду, менее стабилен, чем НBА и быстро разрушается. Это ведёт к развитию у больных тканевой гипоксии и к смерти вскоре после рождения.

Наследственный сфероцитоз. Причиной этой патологии чаще всего является дефект белков цитоскелета эритроцитов – спектрина или ан-кирина, которые обеспечивают поддержание двояковогнутой формы клетки и эластичности мембраны. Эритроциты приобретают шарообразную форму, что приводит к уменьшению площади их поверхности и снижению скорости газообмена. Потеря эластичности клеточной мембраны приводит к повышению хрупкости и травматичности клеток и, как следствие, к ускорению их разрушения в сосудистом русле и селезёнке. Заболевание сопровождается анемией и желтухой. Удаление селезёнки (спленэктомия) при наследственном сфероцитозе улучшает состояние больных, так как предотвращает разрушение сфероцитов в селезёнке.

Мегалобластная (макроцитарная) анемия развивается при дефиците фолиевой кислоты или витамина В12.

Фолиевая кислота в виде кофермента (Н4-фолата) участвует в синтезе нуклеотидов. Недостаток фолиевой кислоты приводит к снижению скорости синтеза ДНК в быстроделящихся клетках, и в первую очередь в предшественниках эритроцитов. Клетки дольше пребывают в интерфазе, синтезируя гемоглобин, и становятся крупнее. Кроме того, из-за недостатка нуклеотидов они реже делятся, и количество эритроцитов снижается, а крупные мегалобласты быстрее разрушаются. Всё это в конечном итоге приводит к развитию анемии.

Аналогичная симптоматика развивается при недостатке в организме витамина В12. Этот витамин участвует в переносе метальной группы с N 5 -метил-Н4-фолата на гомоцистеин с образованием метионина и Н4-фолата (см. раздел 10). Недостаточность витамина В12 приводит к накоплению N 5 -метил-Н4-фолата в клетках. Дефицит Н4-фолата приводит к нарушению деления клеток и развитию анемии.

97. Биосинтез гема. Схема процесса, химизм первых двух реакций, место протекания. Регуляция активности ферментов АЛК-синтазы и АЛК-дегидратазы. Источники железа для синтеза гема, всасывание железа, транспорт в крови, депонирование.

Гем синтезируется во всех тканях, но с наибольшей скоростью в костном мозге и печени (рис. 13-2). В костном мозге гем необходим для синтеза гемоглобина в ретикулоцитах, в гепатоцитах – для образования цитохрома Р450.

Рис. 13-2. Синтез гема. Цифрами на схеме указаны ферменты: 1 – аминолевулинатсинтаза; 2 – аминолевулинатдегидратаза; 3 – порфобилиногендезаминаза; 4 – уропорфириноген III косинтаза; 5 – уропорфириногендекарбоксилаза; 6 – копропорфи-риноген III оксидаза; 7 – протопорфириногеноксидаза; 8 – феррохелатаза. Буквами обозначены заместители в пиррольных кольцах: М – метил, В – винил, П – остатки пропионовой кислоты, А – ацетил, ПФ – пиридоксальфосфат. Донором железа служит депонирующий железо в клетках белок ферритин.

Рис. 13-3. Реакция образования 5-аминолевулиновой кислоты.

Реакция образования порфобилиногена.

В. Регуляция биосинтеза гема

Регуляция синтеза гема и гемоглобина. Гем по принципу отрицательной обратной связи ингибирует аминолевулинатсинтазу и аминолевулинатдегидратазу и является индуктором трансляции α- и β-цепей гемоглобина.

Регуляция синтеза аминолевулинатсинтазы. А – при высокой концентрации железа в ретикулоцитах оно присоединяется к железосвязывающему белку и снижает сродство этого белка к железочувствительному элементу (IRE) матричной РНК, кодирующей аминолевулинатсинтазу. Белковые факторы инициации трансляции связываются с мРНК и инициируют трансляцию аминолевулинатсинтазы. Б – при низком содержании железа в ретикулоцитах железосвязывающий белок обладает высоким сродством к IRE и взаимодействует с ним. Белковые факторы инициации трансляции не могут присоединиться к мРНК, и трансляция прекращается.

Аминолевулинатдегидратаза также аллостерически ингибируется гемом, но так как активность этого фермента почти в 80 раз превышает активность аминолевулинатсинтазы, то это не имеет большого физиологического значения.

Дефицит пиридоксальфосфата и лекарственные препараты, которые являются его структурными аналогами, снижают активность аминолевулинатсинтазы.

Ссылка на основную публикацию