Описание Адельфана Эзидрекса, состав, инструкция и показания к применению, ряд аналогов, цены и отзывы

Адельфан : инструкция по применению

Состав •
Описание •
Фармакологическое действие •
Фармакокинетика •
Показания к применению •
Противопоказания •
Беременность и период лактации •
Способ применения и дозы •

Побочное действие •
Передозировка •
Взаимодействие с другими лекарственными средствами •
Особенности применения •
Форма выпуска •
Условия хранения •
Срок годности •
Условия отпуска из аптек •

Состав

действующие вещества: 1 таблетка содержит дигидралазина сульфата гидратированного мг, резерпина 0,1 мг и гидрохлортиазида 10 мг; вспомогательные вещества – маннит (Е 421), крахмал кукурузный, магния стеарат, тальк, динатрия эдетат.

Описание

таблетки от белого до почти белого цвета, круглые, плоские с обеих сторон, со скошенными краями, с надписью CIBA с одной стороны и буквами AF с риской между ними – с другой

Фармакологическое действие

дельфан-Эзидрекс представляет собой комбинацию трех антигипертензивных компонентов, имеющих различные точки приложения своего действия и взаимно дополняющих антигипертензивные эффекты друг друга.

Резерпин вызывает истощение депо катехоламинов в окончаниях постганглионарных симпатических нервов и в ЦНС. Вследствие этого способность депонировать катехоламины нарушается на довольно продолжительный период времени. Истощение запасов катехоламинов приводит к нарушению передачи импульсов в окончаниях симпатических нервов, что, в свою очередь, приводит к снижению тонуса симпатической нервной системы (при этом активность парасимпатической нервной системы не изменяется). Таким образом, резерпин снижает повышенное АД и ЧСС. Кроме того, резерпин вызывает седативный эффект. Резерпин истощает и запасы других нейромедиаторов, в т.ч. серотонина, допамина, нейропептидов и адреналина в центральных и периферических нейронах. Эти эффекты резерпина могут играть роль в реализации его фармакологических эффектов и антигипертензивного действия.

После приема резерпина внутрь его антигипертензивный эффект развивается медленно; максимум действия достигается только через 2-3 недели и поддерживается в течение длительного времени.

Дигидралазина сульфат – артериальный вазодилататор, снижает тонус гладкой мускулатуры артериальных сосудов (преимущественно артериол) и уменьшает ОПСС. Механизм этого действия на клеточном уровне остается неясным. В большей степени сосудистое сопротивление снижается в сосудах сердца, головного мозга, почек и других внутренних органов и в меньшей степени – в сосудах кожи и скелетных мышц. Если снижение АД не носит выраженного характера, кровоток в расширенном кровеносном русле в целом усиливается. Преимущественное расширение артериол, а не венул, уменьшает выраженность ортостатической гипотензии и способствует повышению сердечного выброса.

Расширение сосудов, приводящее к снижению АД (в большей степени диастолического, чем систолического), сопровождается рефлекторным увеличением ЧСС, ударного объема и сердечного выброса. Рефлекторное увеличение ЧСС и сердечного выброса может быть нивелировано за счет комбинирования дигидралазина с резерпином, который подавляет симпатическую нервную систему.

Гидрохлоротиазид – тиазидный диуретик – действует в кортикальном сегменте петли Генле и дистальных отделах почечных канальцев. Тормозит реабсорбцию ионов хлора и натрия (за счет антагонистического взаимодействия с транспортным ферментом Na+Cl-) и усиливает реабсорбцию ионов кальция (механизм неизвестен). Повышение количества и/или скорости поступления ионов натрия и воды в кортикальный сегмент собирательных трубочек приводит к увеличению секреции и выведения ионов калия и водорода.

У больных с нормальной функцией почек увеличение диуреза отмечается после однократного применения гидрохлоротиазида в дозе 12.5 мг. Увеличение экскреции с мочой натрия и хлора и несколько менее выраженное увеличение калийуреза зависят от дозы гидрохлоротиазида. После приема препарата внутрь диуретический и натрийуретический эффекты начинаются через 1-2 ч, достигают максимума через 4-6 ч и продолжаются в течение 10-12 ч. Диурез, вызванный тиазидами, сначала приводит к уменьшению объема циркулирующей плазмы, сердечного выброса и системного АД. Возможна активация системы ренин-ангиотензин-альдостерон. При длительном применении гидрохлоротиазида поддержание гипотензивного эффекта обеспечивается, вероятно, за счет уменьшения ОПСС. Сердечный выброс возвращается к исходным значениям, сохраняется небольшое уменьшение объема плазмы и увеличение активности ренина плазмы.

Фармакокинетика

Резерпин быстро всасывается после приема внутрь. Системная биодоступность составляет 50%.

Дигидралазин быстро всасывается после приема внутрь. В плазме крови дигидралазин находится преимущественно в форме неизмененного дигидралазина и гидразоновых веществ, образующихся в результате метаболизма основного вещества. Примерно 10% дигидралазина находится в плазме крови в форме гидралазина.

Гидрохлоротиазид после приема внутрь всасывается на 60-80%. Tmax в плазме крови – 1.5-3 ч. Изменения всасывания под влиянием приема пищи не имеют клинического значения. В диапазоне терапевтических доз системная биодоступность гидрохлоротиазида примерно пропорциональна величине дозы. При регулярном приеме дигидралазина его фармакокинетика не изменяется.

Распределение

Относительный Vd резерпина составляет в среднем 9.1 л/кг (колебания от 6.4 до 11.8 л/кг). Связывание с белками плазмы крови составляет более 96% (альбумины и липопротеины).

Гидрохлоротиазид накапливается в эритроцитах. В фазе выведения его концентрация в эритроцитах в 3-9 раз больше, чем в плазме крови. Связывание с белками плазмы крови – 40-70%. Vd в конечной фазе выведения составляет 3-6 л/кг (что эквивалентно 210-420 л при массе тела 70 кг).

Резерпин метаболизируется в кишечнике и печени. Основными метаболитами являются метилрезерпат и триметоксибензойная кислота.

Дигидралазин метаболизируется в значительной степени путем окисления (с образованием гидразонов) и ацетилирования.

Гидрохлоротиазид метаболизируется в очень малой степени. Его единственным обнаруженным в следовых количествах метаболитом является 2-амино-4-хлоро-М-бензендисульфонамид.

Выведение резерпина и его метаболитов из плазмы крови происходит в две фазы: T1/2 в α-фазе составляет 4.5 ч; T1/2 в β-фазе – 271 ч. Среднее значение T1/2 неизмененного вещества составляет 33 ч. Общий клиренс резерпина составляет в среднем 245 мл/мин. В течение первых 96 ч после приема внутрь 8% дозы выводится почками, главным образом в виде метаболитов, и 62% – через кишечник, преимущественно в неизмененном виде.

T1/2 неизмененного дигидралазина составляет в среднем 4 ч. Общий клиренс составляет в среднем 1450 мл/мин. После приема внутрь около 46% принятой дозы выводятся в течение 24 ч, преимущественно в виде метаболитов, в основном через кишечник. Около 0.5% принятой дозы обнаруживается в моче в виде неизмененного вещества.

Выведение гидрохлоротиазида из плазмы двухфазно: T1/2 в α-фазе составляет 2 ч, T1/2 в β-фазе – около 10 ч. У пациентов с нормальной функцией почек выведение осуществляется почти исключительно почками. В целом 50-75% принятой внутрь дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У больных с нарушениями функции почек и/или печени может наблюдаться кумуляция дигидралазина. У больных с почечной недостаточностью отмечается замедление выведения резерпина, что однако компенсируется увеличением его выведения через кишечник. В этих случаях во избежание кумуляции резерпина в организме требуется коррекция разовой дозы Адельфана-Эзидрекс или увеличение интервалов между приемами, с учетом динамики АД и переносимости.

Адельфан-Эзидрекс

Показания к применению

Возможные аналоги (заменители)

Действующее вещество, группа

Лекарственная форма

Противопоказания

Гиперчувствительность к компонентам Адельфана-Эзидрекс; депрессия (в т.ч. в анамнезе), болезнь Паркинсона, эпилепсия, электросудорожная терапия, феохромоцитома, сопутствующее или недавнее лечение ингибиторами МАО, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки (в фазе обострения), неспецифический язвенный колит, СКВ, недавно перенесенный инфаркт миокарда, выраженная тахикардия, СН на фоне высокого сердечного выброса (в т.ч. при тиреотоксикозе) или вследствие механического препятствия (аортальный, митральный стеноз, констриктивный перикардит), изолированная правожелудочковая недостаточность вследствие легочной гипертензии (“легочное” сердце); анурия, тяжелая ХПН (КК менее 30 мл/мин), печеночная недостаточность; рефрактерные гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия; гиперурикемия с клиническими проявлениями; беременность, период лактации, возраст до 18 лет.

C осторожностью применяют таблетки Адельфана-Эзидрекс при заболеваниях: ХСН, брадикардия, замедление AV и внутрижелудочковой проводимости, недавно перенесенный инфаркт миокарда, церебральный и коронарный атеросклероз, сахарный диабет, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки (в анамнезе), эрозивный гастрит, калькулезный холецистит.

Как применять: дозировка и курс лечения

Внутрь. Начальная доза – 1 таблетка Адельфана-Эзидрекс в сутки, с постепенным повышением до 3 таблеток; максимальная суточная доза – 3 таблетки; поддерживающая терапия – минимальная эффективная доза. При печеночной, почечной недостаточности (КК 30 мл/мин или креатинин в сыворотке крови 2.5 мг/100 мл = 221 мкмоль/л) увеличивают интервал между приемами или уменьшают дозу Адельфана-Эзидрекс.

Фармакологическое действие

Комбинированный препарат. Резерпин в составе Адельфана-Эзидрекс – симпатолитик, проникая в пресинаптические окончания постганглионарных симпатических волокон, высвобождает из везикул норэпинефрин с одновременным нарушением его обратного нейронального захвата и усилением процесса инактивации МАО. Вызывает истощение запасов нейромедиатора и стойкое снижение АД. Способствует снижению концентрации в нейронах дофамина, серотонина и др. нейромедиаторов, оказывая антипсихотическое действие. Ослабляет влияние симпатической иннервации на ССС, уменьшает ЧСС и ОПСС; сохраняет активность парасимпатической нервной системы; углубляет и усиливает физиологический сон, тормозит интерорецептивные рефлексы. Повышает перистальтику ЖКТ, увеличивает продукцию в желудке HCl; замедляет метаболические процессы в организме; урежает и углубляет дыхательные движения, вызывает миоз, гипотермию; снижает интенсивность обмена веществ. Оказывает положительное влияние на липидный и белковый обмен у больных артериальной гипертензией и коронарным атеросклерозом; увеличивает почечный кровоток, усиливает клубочковую фильтрацию.

Дигидралазин, входящий в состав Адельфана-Эзидрекс – артериальный вазодилататор, снижает сопротивление в сосудах сердца, мозга, почек (в меньшей степени – кожи и скелетных мышц), не влияет на почечный кровоток; гипотензивное действие не сопровождается ортостатической гипотензией.

Гидрохлоротиазид в составе Адельфана-Эзидрекс – тиазидный диуретик, действует на уровне кортикального сегмента петли Генле, усиливает выведение Na+, K+, Mg2+, Cl- и воды, увеличивает реабсорбцию Ca2+; максимум диуретического действия – через 6 ч, длительность действия – 12 ч.

Прием таблеток Адельфана-Эзидрекс не вызывает рефлекторной тахикардии, характерной для дигидралазина и гидрохлоротиазида (нивелируется резерпином), и задержки жидкости, характерной для резерпина и дигидралазина (устраняется гидрохлоротиазидом).

Побочные действия

Аллергические реакции на компоненты Адельфана-Эзидрекс: экзема, кожная сыпь, зуд, волчаночноподобный синдром, фотосенсибилизация, лихорадка, пурпура.

Со стороны пищеварительной системы: диарея, сухость во рту, гиперсекреция желудочного сока, гиперсаливация, тошнота, рвота, булимия, желудочно-кишечное кровотечение, желтуха, повышение активности “печеночных” трансаминаз, гепатит.

Со стороны ССС: снижение АД, нарушения ритма, стенокардия, “приливы” крови к коже лица, цереброваскулярные нарушения.

Со стороны нервной системы: головокружение, депрессия, раздражительность, “кошмарные” сновидения, повышенная утомляемость, экстрапирамидные нарушения (в т.ч. паркинсонизм), головная боль, состояние тревоги, снижение способности к концентрации внимания, ступор, нарушение ориентации; крайне редко – отек головного мозга.

Со стороны дыхательной системы: отек слизистой оболочки полости носа, одышка, носовое кровотечение.

Со стороны мочеполовой системы: снижение потенции и/или либидо, нарушение эякуляции, дизурия, гломерулонефрит.

Со стороны эндокринной системы: увеличение массы тела, гиперпролактинемия, галакторея, гинекомастия.

Со стороны органов чувств: нечеткость зрительного восприятия, гиперемия конъюнктивы, слезотечение, снижение слуха.

Со стороны органов кроветворения: анемия, лейкопения, тромбоцитопения.

Лабораторные показатели: гипокалиемия, гиперлипидемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гиперурикемия, гиперкальциемия, гипергликемия, глюкозурия, усиление метаболических нарушений при сахарном диабете, гипохлоремический алкалоз.

Прочие: отек молочных желез.

Передозировка Адельфаном-Эзидрекс. Симптомы: ортостатическая гипотензия, головная боль, головокружение, сонливость, спутанность сознания, кома, экстрапирамидные расстройства, судороги, парестезии, миоз, рвота, диарея, тахикардия, брадикардия, ишемия миокарда, стенокардия, аритмии, угнетение дыхательного центра, водно-электролитные нарушения, миастения, судороги в икроножных мышцах, олигурия.

Лечение передозировки Адельфаном-Эзидрекс: промывание желудка, внутрь – активированный уголь; при снижении АД – плазмозамещающие растворы, коррекция электролитных нарушений, вазоконстрикторы; при диарее – антихолинергические ЛС; при эпилепсии и судорогах – противоэпилептические ЛС; при угнетении дыхания – ИВЛ.

Особые указания

За 7 дней до начала проведения электросудорожной терапии, плановой операции следует отменить прием Адельфана-Эзидрекс; в случае экстренной операции – предварительно ввести атропин.

Пациентам пожилого возраста и больным, страдающим хроническими заболеваниями и циррозом печени необходимо регулярно контролировать концентрацию электролитов крови; у больных, страдающих гиперлипидемией, – концентрацию липидов в сыворотке крови.

При появлении признаков депрессии, артралгии препарат немедленно отменяют.

Ингибиторы МАО следует отменить не позднее чем за 2 нед до начала лечения препаратом.

При назначении больным сахарным диабетом, получающим инсулин или др. гипогликемические ЛС, может потребоваться коррекция режима дозирования этих ЛС.

Необходимо соблюдать осторожность при применении глазных капель, капель в нос и др. ЛС, в состав которых входят альфа-адреностимуляторы.

В период лечения Адельфаном-Эзидрекс необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии др. потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Взаимодействие

Применение Адельфана-Эзидрекс усиливает нейротоксичность салицилатов, ослабляет действие пероральных гипогликемических ЛС, норэпинефрина, эпинефрина, противоэпилептических ЛС и леводопы, холиноблокаторов, ЛС, снижающих концентрацию мочевой кислоты; уменьшает анальгезирующий эффект морфина; усиливает эффекты (включая побочные) сердечных гликозидов, кардиотоксическое и нейротоксическое действие препаратов Li+, эффективность недеполяризующих миорелаксантов, уменьшает выведение хинидина; усиливает центральное действие барбитуратов, этанола, ЛС для ингаляционной анестезии, антигистаминных ЛС, трициклических антидепрессантов.

Повышает риск развития аллергических реакций на аллопуринол, амантадин; снижает выведение почками цитотоксичных ЛС, усиливает их миелодепрессивное действие.

Метилдопа повышает риск развития депрессивных состояний, трициклические антидепрессанты ослабляют гипотензивное действие Адельфана-Эзидрекс; ингибиторы МАО повышают риск развития гиперреактивности, артериальной гипертензии; ГКС, АКТГ, амфотерицин, карбеноксолон, слабительные ЛС – гипокалиемии; НПВП ослабляют диуретическое и гипотензивное действие; колестирамин уменьшает абсорбцию.

Гуанетидин, метилдопа, бета-адреноблокаторы, вазодилататоры, БМКК, ингибиторы АПФ усиливают гипотензивное действие.

Витамин D, препараты Ca2+ повышают риск развития гиперкальциемии, циклоспорин – гиперурикемии, подагры.

Адельфан–эзидрекс как эффективный комбинированный препарат для лечения артериальной гипертензии: взгляд без предубеждения

*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.

Читайте в новом номере

В настоящее время основным направлением в лечении пациентов с артериальной гипертензией (АГ) является комбинированная гипотензивная терапия. В крупных клинических исследованиях снижение АД до целевого уровня в 45–93% случаях достигалось при назначении комбинации двух и более гипотензивных препаратов. Важность применения комбинированной терапии АГ отражена в международных согласительных документах: Европейских рекомендациях ЕАГ–ЕОК [4], Докладе Объединенного комитета экспертов США по АГ (JNC–VII) [5], во втором пересмотре Рекомендаций ВНОК [3]. Проведение комбинированной антигипертензивной терапии возможно уже у пациентов с АГ 1 степени (по классификации ЕАГ–ЕОК, ВНОК), при АГ 2 степени она рекомендована как метод выбора у большинства пациентов [1,3].

В последние годы наблюдается возобновление интереса к применению фиксированных комбинаций гипотензивных средств. Препараты данного типа применяются в медицинской практике с 1950–х гг., однако в 1990–е годы их популярность снизилась в связи с преобладанием концепции монотерапии АГ. Назначение комбинированных препаратов упрощает прием гипотензивной терапии, что повышает приверженность больного лечению (комплаентность). Таким образом, комбинированные препараты сочетают высокую гипотензивную эффективность комбинированной терапии с простотой приема, что способствует хорошему клиническому эффекту и ускоряет подбор антигипертензивной терапии. Последнее обстоятельство особенно важно в масштабе здравоохранения в целом. В России эффективно контролируют артериальное давление (АД) только 6–7% больных АГ (по данным исследования ЭПОХА – 5,7% мужчин и 17,5% женщин) [2]. Для сравнения: в США в настоящее время эффективно контролируют свое АД 34% больных АГ, что позволило снизить смертность от острых нарушений мозгового кровообращения (ОНМК) и ишемической болезни сердца (ИБС) на 60 и 50% соответственно по сравнению с 1970–ми гг., когда эффективный контроль АД достигался только у 10% больных с АГ [5]. Поэтому немаловажное значение имеет не только клиническая эффективность гипотензивного препарата, но и его доступность для широких слоев населения.
Этим критериям в полной мере отвечает хорошо известный комбинированный препарат адельфан–эзидрекс фармацевтической компании «Новартис» (Швейцария). В состав препарата входит гидрохлортиазид (эзидрекс) в дозе 10 мг, дигидралазин (10 мг) и резерпин (100 мкг). Первые сообщения об антигипертензивной эффективности фиксированной комбинации дигидралазина и резерпина (препарат адельфан) относятся к 1955 г., гидрохлортиазида (эзидрекс) – к 1959 г. В дальнейшем каждый из препаратов, входящих в состав комбинации адельфан–эзидрекс, был хорошо изучен в клинических испытаниях, в т.ч. в исследованиях VA I (1967) и VA II (1970), положивших начало доказательной гипертензиологии. Была продемонстрирована высокая эффективность терапии, ее хорошая переносимость, низкая частота побочных эффектов.
С внедрением в клиническую практику новых эффективных гипотензивных средств (ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), блокаторов ангиотензиновых рецепторов, блокаторов кальциевых каналов) дигидралазин и резерпин практически вышли из широкого употребления. Однако ни в одном из клинических исследований не было показано, что адельфан–эзидрекс или его компоненты уступают другим гипотензивным препаратам по способности предотвращать неблагоприятные исходы АГ. При отсутствии особых противопоказаний (см. далее) адельфан–эзидрекс может безопасно применяться у большинства пациентов с АГ. По мнению ряда авторитетных ученых, при лечении АГ для снижения сердечно–сосудистого риска в первую очередь важна стабилизация АД на целевом уровне, при этом сведения о преимуществе какого–либо класса гипотензивных препаратов в этом плане над остальными противоречивы [2]. Тем не менее даже при наличии специальных показаний к назначению гипотензивных препаратов определенных групп (например, ингибиторы АПФ при сахарном диабете, b–адреноблокаторы при ИБС) адельфан–эзидрекс может применяться в качестве дополнительного препарата для обеспечения адекватного контроля АД. Компоненты адельфана–эзидрекс успешно применялись и в относительно недавних клинических исследованиях, что лишний раз доказывает их эффективность и безопасность. Так, в исследовании SHEP (1991–1998) [9] и в сравнительном исследовании нифедипина ГИТС и гипотиазида у пациентов негроидной расы [10] резерпин был одним из дополнительных препаратов, назначаемых при недостаточном контроле АД базовыми препаратами. В работе Kronig et al. (1997) [7] резерпин выступал в качестве одного из основных тестируемых препаратов наряду с тиазидным диуретиком клопамидом и блокатором кальциевых каналов нитрендипином. По гипотензивному эффекту резерпин не уступал нитрендипину и клопамиду, а в комбинации с клопамидом был достоверно эффективнее монотерапии любым из препаратов. При этом переносимость резерпина и его комбинации с клопамидом была достоверно лучше, чем монотерапии нитрендипином.
Гидрохлортиазид остается одним из наиболее популярных гипотензивных препаратов, в отношении которого эффективность, переносимость и влияние на прогноз были хорошо изучены в многоцентровых клинических исследованиях. Важная роль тиазидных диуретиков в лечении АГ была подтверждена в крупнейшем в истории кардиологии клиническом испытании ALLHAT (2002) [8].
Таким образом, адельфан–эзидрекс (типичный «старый» препарат) представляет собой комбинацию эффективных, безопасных и хорошо изученных гипотензивных средств.
Фармакодинамика
Компоненты адельфана–эзидрекс имеют различные точки приложения своего действия и взаимно дополняют антигипертензивные эффекты друг друга.
Резерпин – алкалоид раувольфии, первоначально применявшийся для лечения психотических расстройств, был одним из первых гипотензивных препаратов, внедренных в клиническую практику. Резерпин вызывает истощение депо катехоламинов в окончаниях постганглионарных симпатических нервов и в ЦНС, что приводит к нарушению передачи импульсов в окончаниях симпатических нервов, вызывая снижение тонуса симпатической нервной системы (при этом активность парасимпатической нервной системы не изменяется). Таким образом, резерпин снижает повышенное АД и ЧСС, оказывая также некоторый седативный эффект. После приема резерпина внутрь его антигипертензивный эффект развивается постепенно, максимум действия достигается через 2–3 недели и поддерживается в течение длительного времени. Длительность последействия обусловлена тем, что для восстановления запасов норадреналина в симпатических волокнах требуется около 2 недель.
Дигидралазина сульфат близок по структуре и действию к гидралазину. Дигидралазин является прямым вазодилататором миотропного действия, снижает тонус гладкой мускулатуры артериальных сосудов (преимущественно артериол) и уменьшает периферическое сосудистое сопротивление. Механизм этого действия на клеточном уровне остается до конца не ясным. Известно, что под влиянием гидралазина снижается содержание свободного кальция в цитоплазме гладкомышечных клеток сосудов, вследствие чего наступает их расслабление. В эксперименте обнаружена способность гидралазина стимулировать синтез вазодепрессорных сигнальных молекул и ангиогенез за счет активации специфического внутриклеточного сигнального каскада, который в физиологических условиях запускается воздействием гипоксии [6].
Под влиянием гидралазина сосудистое сопротивление в большей степени снижается в сосудах сердца, головного мозга, почек и других внутренних органов и в меньшей степени – в сосудах кожи и скелетных мышц. Вазодилатация, приводящая к снижению АД, сопровождается рефлекторным увеличением ЧСС, ударного объема и сердечного выброса, что нивелируется за счет комбинирования дигидралазина с резерпином в составе адельфана. Применение дигидралазина, как и других прямых вазодилататоров, может привести к задержке натрия и воды в организме и, следовательно, к развитию отеков и снижению диуреза. Эти нежелательные явления предотвращаются с помощью входящего в состав адельфана–эзидрекс диуретика гидрохлортиазида.
Гидрохлортиазид, являясь тиазидным диуретиком, действует в кортикальном сегменте петли Генле и дистальных отделах почечных канальцев. Тормозит реабсорбцию ионов хлора и натрия (за счет антагонистического взаимодействия с транспортным ферментом Na+Cl–) и усиливает реабсорбцию ионов кальция. Повышение количества и/или скорости поступления ионов натрия и воды в кортикальный сегмент собирательных трубочек приводит к увеличению секреции и выведения ионов калия и водорода. При длительном применении гидрохлортиазида поддержание гипотензивного эффекта обеспечивается за счет уменьшения периферического сосудистого сопротивления.
Таким образом, применение в составе препарата адельфан–эзидрекс комбинации гипотензивных средств, воздействующих на разные звенья патогенеза АГ, приводит к потенцированию гипотензивного действия и уменьшает побочные эффекты каждого из компонентов.
Фармакокинетика
и режим дозирования
Резерпин быстро всасывается при приеме внутрь, биодоступность составляет 50%. Препарат преимущественно распределяется в периферических тканях, в крови 96% резерпина связывается с белками плазмы. Средний период полуэлиминации составляет 33 ч. В течение первых 96 ч после приема внутрь 8% дозы выводится с мочой, главным образом в виде метаболитов, и 62% – с фекалиями, преимущественно в неизмененном виде. У больных с почечной недостаточностью отмечается замедление выведения резерпина, что, однако, компенсируется увеличением его выведения с калом. В этих случаях иногда требуется коррекция разовой дозы адельфана–эзидрекс или увеличение интервалов между дозами с учетом динамики АД и переносимости. Обычная доза резерпина при лечении АГ составляет 50–100 мкг 2–3 раза в сутки, высшая суточная – 500–1000 мкг.
Дигидралазина сульфат после приема внутрь быстро всасывается, в плазме находится преимущественно в форме неизмененного дигидралазина и гидразоновых веществ, образующихся в результате метаболизма основного вещества. В отличие от гидралазина на фармакокинетику дигидралазина способность пациента к реакциям ацетилирования существенного влияния не оказывает. После приема внутрь около 46% принятой дозы выводятся в течение 24 ч, преимущественно в виде метаболитов, в основном с калом. У больных с нарушениями функции почек и/или печени может наблюдаться кумуляция дигидралазина. Обычная терапевтическая доза в лечении АГ составляет 10–25 мг 2–4 раза в сутки, высшая суточная доза 200–400 мг.
Гидрохлортиазид после приема внутрь всасывается на 60–80%. Время достижения Cmax в плазме – 1,5–3 ч. Изменения всасывания под влиянием приема пищи не имеют клинического значения. В диапазоне терапевтических доз биодоступность гидрохлортиазида примерно пропорциональна величине дозы. При частом назначении гидрохлортиазида его фармакокинетика не изменяется. В крови на 70% связывается с белками плазмы, 50–75% принятой внутрь дозы выводится с мочой в неизмененном виде. У пожилых больных и больных с нарушением функции почек клиренс гидрохлортиазида существенно снижается, что приводит к значительному увеличению его концентрации в плазме крови. Обычная терапевтическая доза при лечении АГ составляет 12,5–25 мг/сут.
Компоненты адельфана–эзидрекс присутствуют в нем в более низких дозах по сравнению с дозами тех же препаратов, назначаемых для лечения артериальной гипертензии по отдельности. Дозу препарата следует подбирать индивидуально. Лечение начинают с назначения минимальной дозы, которую можно постепенно (не чаще, чем через каждые 2–3 недели) повышать – в зависимости от ответа больного на лечение. Суточная доза составляет обычно 1–3 таблетки. Максимальная суточная доза – 3 таблетки. Кратность приема препарата – 2–3 раза/сут.
У больных пожилого возраста, а также у больных с нарушением функции печени и/или слабо выраженными нарушениями функции почек разовую дозу препарата или интервал между его назначениями следует устанавливать с осторожностью, с учетом требуемого клинического ответа на лечение и переносимости. У больных с выраженными нарушениями функции почек (КК 30 мл/мин и менее), когда требуется применение диуретических средств, предпочтение следует отдавать петлевым диуретикам.
Безопасность лечения
Терапия адельфаном–эзидрекс хорошо переносится. В связи с уменьшенной дозой каждого компонента и использованием их в рациональной комбинации побочные действия встречаются редко. Возможно появление таких нежелательных явлений, как урежение числа сердечных сокращений, ортостатическая гипотензия, сухость во рту, диарея, депрессия. Как и все препараты, содержащие резерпин, адельфан–эзидрекс противопоказан при феохромоцитоме, сопутствующем или недавнем лечении ингибиторами МАО. Препарат противопоказан также при системной красной волчанке. Лекарственный волчаночноподобный синдром встречается в 0,01–1% случаев, обычно при суточной дозе дигидралазина, превышающей 200–400 мг. При применении препарата в высоких дозах возможно развитие электролитных нарушений, обусловленных действием гипотиазида. В таких случаях можно рекомендовать добавление к терапии калийсберегающих диуретиков или увеличение в рационе пищи, богатой калием.
Заключение
В соответствии с рекомендациями по лечению больных АГ комбинированная терапия, в том числе с применением фиксированных комбинаций антигипертензивных средств, получает все большее распространение в клинической практике. Применение адельфана–эзидрекс в широкой клинической практике позволит улучшить контроль за уровнем АД у больных АГ при хорошей переносимости и безопасности лечения.

Литература
1. Чазова И.Е., Ратова Л.Г. Комбинированная терапия артериальной гипертонии. Сердце 2005; 3: 120–128.
2. Карпов Ю.А. Амбулаторное лечение больных с АГ в России: клинические и фармакоэкономические аспекты. Сердце 2004; 2: 54–55.
3. Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (второй пересмотр). Секция артериальной гипертонии ВНОК. – Москва, 2004.
4. European Society of Hypertension–European Society of Cardiology Guidelines Committee. 2003 European Society of Hypertension–European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. //J. Hypertens. 2003; 21(6):1011–1053.
5. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR et al. Seventh Report of the Joint National Commitee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. //Hypertension 2003; 42(6): 1206–1252.
6. Knowles HJ, Ya–Min Tian, Mole DR, Harris AL. Novel Mechanism of Action for Hydralazine: Induction of Hypoxia–Inducible Factor–1, Vascular Endothelial Growth Factor, and Angiogenesis by Inhibition of Prolyl Hydroxylases //Circulation Research 2004; 95: 162.
7. Kronig B, Pittrow DB, Kirch W et al. Different Concepts in First–Line Treatment of Essential Hypertension: Comparison of a Low–Dose Reserpine–Thiazide Combination With Nitrendipine Monotherapy. //Hypertension 1997; 29: 651–658.
8. Davis BR, Cutler JA, Gordon DJ et al. Antihypertensive and Lipid–Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial. //JAMA 2002; 288: 2981–2997.
9. Bearden D, Allman R, McDonald R and the SHEP Cooperative Research Group. Systolic Hypertension in the Elderly Program. //J. Am. Geriatr. Soc. 1994; 42: 1143–1149.
10. Sareli D, Radevski IV, Valtchanova ZP et al. Drug Classes in Black Hypertensives. //Arch. Intern. Med. 2001; 161: 965–971.

Адельфан-Эзидрекс : инструкция по применению

Состав

1 таблетка содержит:
активные вещества – резерпин, дигидралазин сульфат (гидратированный) и гидрохлоротиазид в количественном соотношении 0.1 мг, 10 мг и 10 мг.
Вспомогательные вещества: маннитол, крахмал кукурузный, магния стеарат, тальк, динатрия эдетат.

Описание

От белого до почти белого цвета, круглые, плоские таблетки со скошенными краями, без оболочки, на одной стороне маркировка США, на другой стороне – буквы А и F с риской между ними.

Фармакологические свойства

Фармакотерапевтическая группа

Гипотензивное комбинированное средство (симпатолитик+артериодилататор+диуретик).

Резерпин – симпатолитик, вызывает истощение депо катехоламинов в окончаниях постганглионарных симпатических волокон и в центральной нервной системе (ЦНС). Вследствие этого способность депонировать катехоламины нарушается на довольно продолжительный период времени. Истощение запасов катехоламинов приводит к нарушению передачи импульсов в окончаниях симпатических нервов, что, в свою очередь, приводит к снижению тонуса симпатической нервной системы (при этом активность парасимпатической нервной системы не изменяется). Таким образом, резерпин снижает повышенное артериальное давление (АД) и частоту сердечных сокращений (ЧСС). Кроме того, резерпин вызывает седативный эффект. Резерпин истощает запасы и других нейромедиаторов, в т.ч. серотонина, допамина, нейропептидов и адреналина, в центральных и периферических нейронах. Эти эффекты резерпина могут играть роль в реализации его фармакологических эффектов и антигипертензивного действия. После приема резерпина внутрь антигипертензивный эффект развивается медленно; максимум действия достигается только через 2-3 недели и поддерживается в течение длительного времени.

Дигидралазин – артериальный вазодилататор, снижает тонус гладкой мускулатуры артериальных сосудов (преимущественно артериол) и уменьшает общее периферическое сосудистое сопротивление. Механизм этого действия на клеточном уровне остается неясным. В большей степени сосудистое сопротивление снижается в сосудах сердца, головного мозга, почек и других внутренних органов и в меньшей степени – в сосудах кожи и скелетных мышц. Если снижение АД не носит выраженного характера, кровоток в расширенном кровеносном русле в целом усиливается. Преимущественное расширение артериол, а не венул, уменьшает выраженность ортостатической гипотензии и способствует повышению сердечного выброса. Расширение сосудов, приводящее к снижению АД (в большей степени диастолического, чем систолического), сопровождается рефлекторным увеличением ЧСС, ударного объема и сердечного выброса. Рефлекторное увеличение ЧСС и сердечного выброса может быть нивелировано за счет комбинирования дигидралазина с резерпином, который подавляет симпатическую нервную систему.

Гидрохлоротиазид – тиазидный диуретик, действует в кортикальном сегменте петли Генле и дистальных отделах почечных канальцев. Тормозит реабсорбцию ионов хлора и натрия (за счет антагонистического взаимодействия с транспортным ферментом Na+Cl-) и усиливает реабсорбцию ионов кальция (механизм неизвестен). Повышение количества и/или скорости поступления ионов натрия и воды в кортикальный сегмент собирательных трубочек приводит к увеличению секреции и выведения ионов калия и водорода. У больных с нормальной функцией почек увеличение диуреза отмечается после однократного приема гидрохлоротиазида в дозе 12.5 мг. Увеличение выведения с мочой ионов натрия и хлора и несколько менее выраженное увеличение выведения ионов калия зависят от дозы гидрохлоротиазида. После приема гидрохлоротиазида внутрь диуретический и натрийуретический эффекты развиваются через 1-2 ч, достигают максимума через 4-6 ч и сохраняются в течение 10-12 ч. Диурез, вызванный тиазидами, сначала приводит к уменьшению объема циркулирующей плазмы, сердечного выброса и системного АД. Возможна активация системы ренин-ангиотензин-альдостерон. При длительном применении гидрохлоротиазида поддержание гипотензивного эффекта обеспечивается, вероятно, за счет уменьшения общего периферического сосудистого сопротивления. Сердечный выброс возвращается к исходным значениям, сохраняется небольшое уменьшение объема плазмы и увеличение активности ренина плазмы.

Всасывание и концентрации в плазме
Резерпин быстро всасывается после приема внутрь. Системная биодоступность составляет 50%.
Дигидралазин быстро всасывается после приема внутрь. В плазме крови дигидралазин находится преимущественно в форме неизмененного дигидралазина и гидразоновых веществ, образующихся в результате метаболизма основного вещества. Примерно 10% дигидралазина находится в плазме крови в форме гидралазина.
Гидрохлоротиазид после приема внутрь всасывается на 60-80%. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови – 1.5-3 ч. Изменения всасывания под влиянием приема пищи не имеют клинического значения. В диапазоне терапевтических доз системная биодоступность гидрохлоротиазида примерно пропорциональна величине дозы. При регулярном приеме дигидралазина его фармакокинетика не изменяется.

Распределение
Относительный объем распределения резерпина составляет в среднем 9.1 л/кг (колебания от 6.4 до 11.8 л/кг). Связь с белками плазмы крови составляет более 96% (альбумины и липопротеины).
Гидрохлоротиазид накапливается в эритроцитах. В фазе выведения его концентрация в эритроцитах в 3-9 раз больше, чем в плазме крови. Связь с белками плазмы крови – 4070%. Объем распределения в конечной фазе выведения составляет 3-6 л/кг (что эквивалентно 210-420 л при массе тела 70 кг).

Метаболизм
Дигидралазин метаболизируется в значительной степени путем окисления (с образованием гидразонов) и ацетилирования.
Гидрохлоротиазид метаболизируется в очень малой степени. Его единственным обнаруженным в следовых количествах метаболитом является 2-амино-4-хлоро-М-бензендисульфонамид.

Выведение
Выведение резерпина и его метаболитов из плазмы крови происходит в две фазы: период полувыведения (TS) I фазы составляет 4.5 ч; II фазы – 271 ч. Среднее значение TS неизмененного вещества составляет 33 ч. Общий клиренс резерпина составляет в среднем 245 мл/мин. В течение первых 96 ч после приема внутрь 8% дозы выводится почками, главным образом в виде метаболитов, и 62% – через кишечник, преимущественно в неизмененном виде.
TS неизмененного дигидралазина составляет в среднем 4 ч. Общий клиренс составляет в среднем 1450 мл/мин. После приема внутрь около 46% принятой дозы выводятся в течение 24 ч, преимущественно в виде метаболитов, в основном через кишечник. Около 0.5% принятой дозы обнаруживается в моче в виде неизмененного вещества. Выведение гидрохлоротиазида из плазмы двухфазно: TS начальной фазы составляет 2 ч, конечной фазы (через 10-12 ч после приема) – около 10 ч. У пациентов с нормальной функцией почек выведение осуществляется почти исключительно почками. В целом 5075% принятой внутрь дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

Фармакокинетика в отдельных группах пациентов (пожилой возраст, почечная недостаточность, нарушения функции печени)

У пожилых больных и больных с нарушением функции почек клиренс гидрохлоротиазида существенно снижается, что приводит к значительному увеличению его концентрации в плазме крови. Снижение клиренса, отмечаемое у пожилых больных, по-видимому, связано со снижением функции почек. У больных циррозом печени изменений фармакокинетики гидрохлоротиазида не отмечается. У пожилых больных и больных с нарушением функции почек средние терапевтические дозы Адельфана-Эзидрекс могут быть ниже, чем у более молодых больных с нормальной функцией почек.
У больных с нарушениями функции почек и/или печени может наблюдаться кумуляция дигидралазина. У больных с почечной недостаточностью отмечается замедление выведения резерпина, что, однако, компенсируется увеличением его выведения через кишечник. В этих случаях во избежание кумуляции резерпина в организме требуется коррекция разовой дозы Адельфана-Эзидрекс или увеличение интервалов между приемами, с учетом динамики АД и переносимости.

Адельфан-эзидрекс

Состав

1 таблетка содержит:

действующие вещества – резерпин 0,1025 мг, дигидралазина сульфат гидратированный (на безводной основе 10 мг) 10,25 мг, гидрохлоротиазид 10,00 мг;

вспомогательные вещества: манит (маннитол) 64,7525 мг, крахмал кукурузный 46,981 мг, динатрия эдетат 0,70 мг, тальк (магния гидроксисиликат) 5,834 мг, магния стеарат (магний стеариновокислый) 1,38 мг.

Фармакодинамика

Резерпин – симпатолитик, вызывает истощение депо катехоламинов в окончаниях постганглионарных симпатических волокон и в центральной нервной системе (ЦНС). Вследствие этого способность депонировать катехоламины нарушается на довольно продолжительный период времени. Истощение запасов катехоламинов приводит к нарушению передачи импульсов в окончаниях симпатических нервов, что, в свою очередь, приводит к снижению тонуса симпатической нервной системы (при этом активность парасимпатической нервной системы не изменяется). Таким образом, резерпин снижает повышенное артериальное давление (АД) и частоту сердечных сокращений (ЧСС). Кроме того, резерпин вызывает седативный эффект. Резерпинистощает запасы и других нейромедиаторов, в т.ч. серотонина, допамина, нейропептидов и адреналина, в центральных и периферических нейронах. Эти эффекты резерпина могут играть роль в реализации его фармакологических эффектов и антигипертензивного действия.

После приема резерпина внутрь антигипертензивный эффект развивается медленно; максимум действия достигается только через 2-3 недели и поддерживается в течение длительного времени.

Дигидралазин – артериальный вазодилататор, снижает тонус гладкой мускулатуры артериальных сосудов (преимущественно артериол) и уменьшает общее периферическое сосудистое сопротивление. Механизм этого действия на клеточном уровне остается неясным. В большей степени сосудистое сопротивление снижается в сосудах сердца, головного мозга, почек и других внутренних органов и в меньшей степени – в сосудах кожи и скелетных мышц. Если снижение АД не носит выраженного характера, кровоток в расширенном кровеносном русле в целом усиливается. Преимущественное расширение артериол, а не венул, уменьшает выраженность ортостатической гипотензии и способствует повышению сердечного выброса.

Гидрохлоротиазид – тиазидный диуретик, действует в кортикальном сегменте петли Генле и дистальных отделах почечных канальцев. Тормозит реабсорбцию ионов хлора и натрия (за счет антагонистического взаимодействия с транспортным ферментом Na + C – ) и усиливает реабсорбцию ионов кальция (механизм неизвестен). Повышение количества и/или скорости поступления ионов натрия и воды в кортикальный сегмент собирательных трубочек приводит к увеличению секреции и выведения ионов калия и водорода.

У больных с нормальной функцией почек увеличение диуреза отмечается после однократного приема гидрохлоротиазида в дозе 12.5 мг. Увеличение выведения с мочой ионов натрия и хлора и несколько менее выраженное увеличение выведения ионов калия зависят от дозы гидрохлоротиазида. После приема гидрохлоротиазида внутрь диуретический и натрийуретический эффекты развиваются через 1-2 ч, достигают максимума через 4-6 ч и сохраняются в течение 10-12 ч. Диурез, вызванный тиазидами, сначала приводит к уменьшению объема циркулирующей плазмы, сердечного выброса и системного АД. Возможна активация системы ренин-ангиотензин-альдостерон. При длительном применении гидрохлоротиазида поддержание гипотензивного эффекта обеспечивается, вероятно, за счет уменьшения общего периферического сосудистого сопротивления. Сердечный выброс возвращается к исходным значениям, сохраняется небольшое уменьшение объема плазмы и увеличение активности ренина плазмы.

Фармакокинетика

Всасывание и концентрации в плазме

Резерпин быстро всасывается после приема внутрь. Системная биодоступность составляет 50%.

Гидрохлоротиазид после приема внутрь всасывается на 60-80%. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови – 1.5-3 ч. Изменения всасывания под влиянием приема пищи не имеют клинического значения. В диапазоне терапевтических доз системная биодоступность гидрохлоротиазида примерно пропорциональна величине дозы. При регулярном приеме дигидралазина его фармакокинетика не изменяется.

Распределение

Относительный объем распределения резерпина составляет в среднем 9.1 л/кг (колебания от 6.4 до 11.8 л/кг). Связь с белками плазмы крови составляет более 96% (альбумины и липопротеины).

Г идрохлоротиазид накапливается в эритроцитах. В фазе выведения его концентрация в эритроцитах в 3-9 раз больше, чем в плазме крови. Связь с белками плазмы крови – 40-70%. Объем распределения в конечной фазе выведения составляет 3-6 л/кг (что эквивалентно 210-420 л при массе тела 70 кг).

Метаболизм

Выведение

Выведение резерпина и его метаболитов из плазмы крови происходит в две фазы: период полувыведения (TS) I фазы составляет 4.5 ч; II фазы – 271 ч. Среднее значение TS неизмененного вещества составляет 33 ч. Общий клиренс резерпина составляет в среднем 245 мл/мин. В течение первых 96 ч после приема внутрь 8% дозы выводится почками, главным образом в виде метаболитов, и 62% – через кишечник, преимущественно в неизмененном виде.

TS неизмененного дигидралазина составляет в среднем 4 ч. Общий клиренс составляет в среднем 1450 мл/мин. После приема внутрь около 46% принятой дозы выводятся в течение 24 ч, преимущественно в виде метаболитов, в основном через кишечник. Около 0.5% принятой дозы обнаруживается в моче в виде неизмененного вещества.

Выведение гидрохлоротиазида из плазмы двухфазно: TS начальной фазы составляет 2 ч, конечной фазы (через 10-12 ч после приема) – около 10 ч. У пациентов с нормальной функцией почек выведение осуществляется почти исключительно почками. В целом 50-75% принятой внутрь дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

Фармакокинетика в отдельных группах пациентов (пожилой возраст, почечная недостаточность, нарушения функции печени)

У больных с нарушениями функции почек и/или печени может наблюдаться кумуляция дигидралазина. У больных с почечной недостаточностью отмечается замедление выведения резерпина, что, однако, компенсируется увеличением его выведения через кишечник. В этих случаях во избежание кумуляции резерпина в организме требуется коррекция разовой дозы Адельфана-Эзидрекс или увеличение интервалов между приемами, с учетом динамики АД и переносимости.

Показания

Противопоказания

Повышенная чувствительность к резерпину и производным индола, дигидралазину и производным гидразинофталазина, гидрохлоротиазиду и производным сульфонамида, а также к вспомогательным веществам;
Депрессия (в настоящее время или в анамнезе);
Болезнь Паркинсона;
Эпилепсия;
Электросудорожная терапия;
Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения, язвенный колит;
Феохромоцитома;
Сопутствующее применение ингибиторов МАО (в т.ч. за 14 дней до приема препарата);
Системная красная волчанка;
Выраженная тахикардия и сердечная недостаточность на фоне высокого сердечного выброса (в т.ч. при тиреотоксикозе);
Сердечная недостаточность вследствие обструкции выносящего тракта левого желудочка (в т.ч. наличие аортального или митрального стеноза или констриктивного перикардита);
Изолированная правожелудочковая недостаточность вследствие легочной гипертензии («легочное» сердце);
Расслаивающая аневризма аорты;
Анурия, выраженная почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин);
Беременность.

Не следует применять препарат у лиц до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью:

Больным, перенесшим инфаркт миокарда, не следует назначать препарат Адельфан -Эзидрекс® до стабилизации показателей гемодинамики после перенесенного инфаркта миокарда.

Также следует с осторожностью применять препарат Адельфан-Эзидрекс® у больных с ишемической болезнью сердца (ИБС), в т.ч. с подозрением на неё, сердечной недостаточностью, синусовой брадикардией, нарушениями проводимости. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Адельфан-Эзидрекс® пациентам с коронарным и церебральным атеросклерозом, с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки в анамнезе, с эрозивным гастритом и желчнокаменной болезнью, с водно-электролитными нарушениями, с порфирией, печеночной недостаточностью, сахарным диабетом, гиперурикемией с клиническими проявлениями, подагрой, бронхиальной астмой, а также пациентам пожилого возраста и принимающим ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), блокаторы ангиотензин-II рецепторов, ингибиторы ренина; при проведении хирургических вмешательств.

Беременность и лактация:

Специальных исследований по изучению влияния препарата Адельфан-Эзидрекс® на репродуктивность не проводилось. Установлено, что резерпин, дигидралазин и гидрохлоротиазидпроникают через плацентарный барьер. Гидрохлоротиазид накапливается в амниотической жидкости, достигая максимальной концентрации в ней, до 19 раз большей, чем в плазме пупочной вены. Препарат противопоказан при беременности по следующим причинам. Резерпин, в случае его назначения перед родами, может вызвать у новорожденного выраженную сонливость, отечность слизистой оболочки носа и анорексию. Воздействие тиазидных диуретиков, в т.ч. гидрохлоротиазида, может привести к возникновению у плода и новорожденного тромбоцитопении. Поскольку тиазидные диуретики не предотвращают возникновения гестоза и не влияют на выраженность его проявлений (отеки, протеинурия, артериальная гипертензия, преэклампсия и др.), их не следует назначать при беременности. Резерпин, дигидралазин и гидрохлоротиазидпроникают в грудное молоко. У новорожденного резерпин может вызвать описанные выше реакции. Гидрохлоротиазид может подавлять лактацию. Применять Адельфан-Эзидрекс® в период грудного вскармливания не рекомендуется.

Способ применения и дозы

Препарат Адельфан-Эзидрекс® следует принимать внутрь ежедневно в одно и то же время, запивая водой. Дозу препарата следует подбирать индивидуально. Лечение начинают с назначения минимальной дозы, которую можно постепенно (не чаще, чем через каждые 2-3 недели) повышать, в зависимости от ответа больного на лечение.

Суточная доза, которая обычно составляет 1-2 таблетки, не должна быть превышена. Максимальная суточная доза препарата должна быть разделена на 2 приема. Если адекватного контроля АД проводимой терапией достичь не удается, следует пересмотреть лечение и, возможно, перейти на препарат другой фармакотерапевтической группы (бета-адреноблокатор, блокатор «медленных» кальциевых каналов, ингибитор АПФ).

Применение у больных с нарушениемфункции почек

У больных с нарушением функций почек кратность приема препарата или интервал между приемами препарата следует устанавливать с осторожностью с учетом динамики АД и переносимости, чтобы избежать избыточной кумуляций препарата в организме. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина 1/10); часто (>1/100, 1/1000, 1/10000, 131 ). Совместное применение препарата Адельфан®-Эзидрекс® иI 131 могут приводить к ложно-отрицательным результатам диагностических исследований.

Дигидралазина сульфат

Одновременное применение трициклических антидепрессантов, антипсихотических средств, а также этанолсодержащих средств может усиливать гипотензивное действие дигидралазина. Назначение дигидралазина незадолго до или вскоре после назначения диазоксида может вызвать выраженное снижение АД.

Гидрохлоротиазид

Препараты лития. При одновременном применении гидрохлоротиазида и препаратов лития возможно повышение содержания лития в крови, поэтому в данном случае необходим систематический контроль концентрации лития в крови. В тех случаях, когда препараты лития вызывают полиурию, гидрохлоротиазид может вызывать парадоксальный антидиуретический эффект.

Другие гипотензивные препараты. Тиазидные диуретики усиливают антигипертензивный эффект других гипотензивных препаратов (например, миорелаксантыпериферического действия, гуанетидин, метилдопа, бета-адреноблокаторы, блокаторы «медленных» кальциевых каналов, ингибиторыАПФ, блокаторы ангиотензина -II рецепторов, ингибиторы ренина).

Миорелаксанты. Гидрохлоротиазид может усиливать эффекты миорелаксантов, например, недеполяризующих миорелаксантов периферического действия.

Лекарственные препараты, влияющие на содержание калия в крови. Гипокалиемия, вызванная приёмом тиазидных диуретиков, может усиливаться при одновременном применении глюкокортикоидов (ГК), адренокортикотропного гормона (ΑΚТГ), амфотерицина, карбеноксолона, пенициллина, ацетилсалициловой кислоты или ее производных и антиаритмических препаратов.

Лекарственные препараты, влияющие на содержание натрия в крови. Гипонатриемия, вызванная приемом тиазидных диуретиков, может усиливаться при одновременном применении с антидепрессантами, антипсихотическими, противосудорожными препаратами, карбамазепином и т.д. Пациентам, получающим препарат Адельфан-Эзидрекс® вместе с вышеуказанными препаратами следует сообщить о возможных проявлениях гипонатриемии и обеспечить регулярный контроль за содержанием ионов натрия.

Гипогликемические средства. При применении гидрохлоротиазида у больных сахарным диабетом может потребоваться коррекция доз инсулина и гипогликемических средств для приема внутрь.

Сердечные гликозиды. Гипокалиемия и гипомагниемия (нежелательные эффекты тиазидных диуретиков) могут способствовать развитию нарушений сердечного ритма у больных, получающих сердечные гликозиды.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Одновременное назначение НПВП (производные ацетилсалициловойм кислоты, индометацин) может ослабить диуретический и антигипертензивный эффекты гидрохлоротиазида.

Сопутствующая гиповолемия может спровоцировать развитие острой почечной недостаточности.

H и М-холиноблокаторы. H и M-холиноблокаторы (в т.ч. атропин, бипериден) могут повышать биодоступность гидрохлоротиазида, что связано со снижением перистальтики ЖКТ и скорости опорожнения желудка. Соответственно, стимуляторы моторики ЖКТ (цизаприд) могут снижатьбиодоступность гидрохлоротиазида.

Анионообменные смолы. Всасывание гидрохлоротиазида нарушается в присутствии колестирамина и колестипола. Гидрохлоротиазид следует принимать либо за 4 часа либо через 4-6 часов после приема указанных соединений.

Прессорные амины. Гидрохлоротиазид может снижать эффект прессорных аминов (норэпинефрина).

Одновременное применение тиазидных диуретиков, в том числе гидрохлоротиазида, может увеличивать риск возникновения реакций повышенной чувствительности на аллопуринол, увеличивать риск побочного действия амантадина, усиливать гипергликемический эффект диазоксида, снижать почечную экскрецию цитотоксических средств (в т.ч. циклофосфамида, метотрексата) и усиливать их миелосупрессивное действие.

Одновременный прием гидрохлоротиазида с витамином D или препаратами кальция может приводить к повышению содержания кальция в крови. При одновременном применении гидрохлоротиазида и циклоспорина увеличивается риск развития гиперурикемии и подагры.

Имеются сообщения о развитии гемолитической анемии при одновременном приеме гидрохлоротиазида и препаратов метилдопы.

Совместный прием тиазидных диуретиков с алкоголем, барбитуратами или наркотическими анальгетиками может привести к развитию ортостатической гипотензии.

Условия и сроки хранения

Условия хранения:

При температуре не выше 30°С. Предохранять от воздействия света и влаги.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

Препарат не следует использовать после срока, отмеченного на упаковке.

Адельфан

Торговое название: Адельфан-Эзидрекс (Adelphane-Esidrex)

Международное непатентованное название препарата:

Дигидралазин + Резерпин + Гидрохлоротиазид

Лекарственная форма: таблетки

Действующие вещества: резерпин, дигидразалин, гидрохлортиазид

Фармакотерапевтическая группа: симпатолитики и диуретики в комбинациях

Фармакодинамика:

Адельфан-Эзидрекс представляет собой комбинацию трех антигипертензивных компонентов, имеющих различные точки приложения своего действия и взаимно дополняющих антигипертензивные эффекты друг друга.Резерпин вызывает истощение депо катехоламинов в окончаниях постганглионарных симпатических нервов и в ЦНС. Вследствие этого способность депонировать катехоламины нарушается на довольно продолжительный период времени. Истощение запасов катехоламинов приводит к нарушению передачи импульсов в окончаниях симпатических нервов, что, в свою очередь, приводит к снижению тонуса симпатической нервной системы (при этом активность парасимпатической нервной системы не изменяется). Таким образом, резерпин снижает повышенное АД и ЧСС. Кроме того, резерпин вызывает седативный эффект. Резерпин истощает и запасы других нейромедиаторов, в т.ч. серотонина, допамина, нейропептидов и адреналина в центральных и периферических нейронах. Эти эффекты резерпина могут играть роль в реализации его фармакологических эффектов и антигипертензивного действия. После приема резерпина внутрь его антигипертензивный эффект развивается медленно; максимум действия достигается только через 2-3 недели и поддерживается в течение длительного времени. Дигидралазина сульфат — артериальный вазодилататор, снижает тонус гладкой мускулатуры артериальных сосудов (преимущественно артериол) и уменьшает ОПСС. Механизм этого действия на клеточном уровне остается неясным. В большей степени сосудистое сопротивление снижается в сосудах сердца, головного мозга, почек и других внутренних органов и в меньшей степени — в сосудах кожи и скелетных мышц. Если снижение АД не носит выраженного характера, кровоток в расширенном кровеносном русле в целом усиливается. Преимущественное расширение артериол, а не венул, уменьшает выраженность ортостатической гипотензии и способствует повышению сердечного выброса. Расширение сосудов, приводящее к снижению АД (в большей степени диастолического, чем систолического), сопровождается рефлекторным увеличением ЧСС, ударного объема и сердечного выброса. Рефлекторное увеличение ЧСС и сердечного выброса может быть нивелировано за счет комбинирования дигидралазина с резерпином, который подавляет симпатическую нервную систему. Гидрохлоротиазид — тиазидный диуретик — действует в кортикальном сегменте петли Генле и дистальных отделах почечных канальцев. Тормозит реабсорбцию ионов хлора и натрия (за счет антагонистического взаимодействия с транспортным ферментом Na + Cl — ) и усиливает реабсорбцию ионов кальция (механизм неизвестен). Повышение количества и/или скорости поступления ионов натрия и воды в кортикальный сегмент собирательных трубочек приводит к увеличению секреции и выведения ионов калия и водорода. У больных с нормальной функцией почек увеличение диуреза отмечается после однократного применения гидрохлоротиазида в дозе 12.5 мг. Увеличение экскреции с мочой натрия и хлора и несколько менее выраженное увеличение калийуреза зависят от дозы гидрохлоротиазида. После приема препарата внутрь диуретический и натрийуретический эффекты начинаются через 1-2 ч, достигают максимума через 4-6 ч и продолжаются в течение 10-12 ч. Диурез, вызванный тиазидами, сначала приводит к уменьшению объема циркулирующей плазмы, сердечного выброса и системного АД. Возможна активация системы ренин-ангиотензин-альдостерон. При длительном применении гидрохлоротиазида поддержание гипотензивного эффекта обеспечивается, вероятно, за счет уменьшения ОПСС. Сердечный выброс возвращается к исходным значениям, сохраняется небольшое уменьшение объема плазмы и увеличение активности ренина плазмы.

Показания к применению: артериальная гипертензия

Противопоказания:

Депрессия (в настоящее время или в анамнезе); болезнь Паркинсона; эпилепсия; электросудорожная терапия; язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения; язвенный колит; феохромоцитома; сопутствующее или недавнее лечение ингибиторами МАО; системная красная волчанка (идиопатическая); выраженная тахикардия и сердечная недостаточность на фоне высокого сердечного выброса (в т.ч. при тиреотоксикозе); сердечная недостаточность вследствие механического препятствия (в т.ч. наличие аортального или митрального стеноза или констриктивного перикардита); изолированная правожелудочковая недостаточность вследствие легочной гипертензии («легочное» сердце); анурия, выраженная почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин); печеночная недостаточность; рефрактерные гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия; гиперурикемия с клиническими проявлениями; беременность; повышенная чувствительность к резерпину и родственным веществам, дигидралазину или другим гидразинофталазинам, гидрохлоротиазиду или другим сульфонамидным производным. Не следует применять препарат у пациентов до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Способ применения и дозы:

Адельфан-Эзидрекс принимают во время еды и запивают водой. Дозу препарата следует подбирать индивидуально. Лечение начинают с назначения минимальной дозы, которую можно постепенно (не чаще чем через каждые 2-3 недели) повышать, в зависимости от ответа больного на лечение. Суточная доза составляет обычно 1-3 таб. Максимальная суточная доза — 3 таб. Кратность приема препарата — 2-3 раза/сут.

Побочные действия:

Резерпин: Со стороны ЖКТ: иногда — диарея, сухость во рту, повышение секреции желудочного сока, повышенное слюноотделение; редко — тошнота, рвота, повышение аппетита, язвообразование; в отдельных случаях — желудочно-кишечное кровотечение. Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда — синусовая брадикардия, отеки; редко — аритмии, боли за грудиной, позволяющие предположить стенокардию, ортостатическая гипотензия, приливы крови к лицу; в отдельных случаях — обморок, сердечная недостаточность, нарушения мозгового кровообращения. Со стороны органов дыхания: иногда — отек слизистой оболочки носа, одышка; в отдельных случаях — носовое кровотечение. Со стороны ЦНС: иногда — головокружение, депрессия, раздражительность, кошмарные сновидения, повышенная утомляемость; редко — экстрапирамидные нарушения (включая паркинсонизм), головная боль, состояние тревоги, нарушение концентрации внимания, ступор, нарушение ориентации; в отдельных случаях — отек головного мозга. Со стороны мочеполовой системы: редко — нарушение потенции и эякуляции; в отдельных случаях — дизурия, гломерулонефрит. Со стороны эндокринной системы и обмена веществ: иногда — увеличение массы тела; редко — повышение секреции пролактина; галакторея, гинекомастия; в отдельных случаях — набухание молочных желез. Со стороны органов чувств: иногда — затуманивание зрения, гиперемия конъюнктивы, слезотечение; в отдельных случаях — нарушения слуха. Прочие: редко — экзема, зуд, снижение либидо; в отдельных случаях — пурпура, анемия, тромбоцитопения. Дигидралазина сульфат: Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — тахикардия, сердцебиение; иногда — приливы крови к лицу, выраженное снижение АД, стенокардия; редко — отеки, сердечная недостаточность. Со стороны ЖКТ: иногда — диспептические явления, тошнота, рвота, диарея. Со стороны печени: редко — желтуха, нарушение функции печени, гепатит. Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто — головная боль; иногда — головокружение; редко — возбуждение, анорексия, раздражительность, состояние беспокойства, тревоги, периферический неврит, парестезии (эти побочные эффекты устраняются при назначении пиридоксина); в отдельных случаях — угнетенное настроение. Со стороны системы кроветворения: редко — анемия, лейкопения, тромбоцитопения. Аллергические и иммунологические реакции: редко — волчаночноподобный синдром. Прочие: иногда — артралгии; редко — снижение массы тела, лихорадка, слабость, кожная сыпь, зуд. Гидрохлоротиазид: Со стороны водно-электролитного баланса и обмена веществ: часто — преимущественно при применении в высоких дозах — гипокалиемия, повышение уровня липидов в крови; иногда — гипонатриемия, гипомагниемия, гиперурикемия; редко — гиперкальциемия, гипергликемия, глюкозурия, усиление метаболических нарушений при сахарном диабете; в отдельных случаях — гипохлоремический алкалоз. Дерматологические реакции: иногда — крапивница, прочие кожные сыпи; редко — фотосенсибилизация; в отдельных случаях — некротический васкулит, токсический эпидермальный некролиз, кожные проявления волчаночноподобного синдрома, обострение кожных проявлений красной волчанки. Со стороны ЖКТ, печени и поджелудочной железы: иногда — потеря аппетита, умеренно выраженные тошнота и рвота; редко — дискомфорт, запор, диарея, внутрипеченочный холестаз, желтуха; в отдельных случаях — панкреатит. Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда — ортостатическая гипотензия (которая может усугубляться при одновременном употреблении алкоголя и при одновременном применении анестетиков и седативных средств); редко — аритмии. Со стороны ЦНС и органов чувств: редко — головная боль, головокружение, нарушения сна, депрессия, парестезии, нарушения зрения (особенно в первые недели лечения). Со стороны системы кроветворения: редко — тромбоцитопения, иногда с пурпурой; в отдельных случаях — лейкопения, агранулоцитоз, угнетение костномозгового кроветворения, гемолитическая анемия. Прочие: иногда — импотенция; в отдельных случаях — реакции повышенной чувствительности, нарушения со стороны органов дыхания, включая пневмонит и отек легких.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами:

Резерпин: Необходимо отменить ингибиторы МАО по крайней мере за 14 дней до начала терапии резерпином. При необходимости назначения ингибиторов МАО пациенту, получавшему резерпин, ингибиторы МАО следует назначать не менее, чем через 14 дней после отмены резерпина. При одновременном применении резерпина и ингибиторов МАО возможны гиперактивность, гипертонический криз.Резерпин усиливает угнетающее воздействие на ЦНС алкоголя, средств для общей анестезии, некоторых антигистаминных препаратов, барбитуратов и трициклических антидепрессантов. Резерпин ослабляет действие леводопы. Одновременное применение резерпина и трициклических антидепрессантов может ослаблять гипотензивное действие резерпина. Резерпин следует отменить за несколько дней до проведения плановой операции во избежание чрезмерного снижения АД во время общей анестезии. Назначение резерпина в сочетании с антиаритмическими препаратами или препаратами наперстянки может привести к возникновению синусовой брадикардии. Резерпин может усилить эффекты эпинефрина (адреналина) или других симпатомиметических веществ (следует соблюдать осторожность при одновременном применении с противокашлевыми средствами, каплями в нос, глазными каплями). Дигидралазина сульфат: Одновременное применение трициклических антидепрессантов, нейролептических средств, а также этанолсодержащих препаратов может усиливать гипотензивное действие дигидралазина. Назначение дигидралазина незадолго до или вскоре после назначения диазоксида может вызвать выраженное снижение АД. Гидрохлоротиазид: При одновременном применении гидрохлоротиазида и препаратов лития возможно повышение концентрации лития в крови, поэтому в этом случае необходим систематический контроль уровня лития в крови. В тех случаях, когда препараты лития вызывают полиурию, гидрохлоротиазид может вызвать парадоксальный антидиуретический эффект. Гидрохлоротиазид может усиливать эффекты недеполяризующих миорелаксантов. Гипокалиемический эффект, вызываемый диуретиками, может усиливаться при одновременном применении ГКС, АКТГ, амфотерицина, карбеноксолона. Гипокалиемия и гипомагниемия (нежелательные эффекты тиазидных диуретиков) могут способствовать развитию нарушений сердечного ритма у больных, получающих сердечные гликозиды. При применении гидрохлоротиазида у больных сахарным диабетом может потребоваться коррекция доз инсулина и пероральных гипогликемических препаратов. Одновременное назначение НПВС (в т.ч. индометацина) может ослабить диуретический, натрийуретический и антигипертензивный эффекты гидрохлоротиазида. Имеются отдельные сообщения об ухудшении функции почек у предрасположенных больных. Всасывание гидрохлоротиазида нарушается в присутствии анионообменных смол. Всасывание гидрохлоротиазида из ЖКТ при одновременном однократном применении колестирамина и колестипола уменьшается на 85% и 43% соответственно по причине связывания с этими соединениями. Одновременное применение тиазидных диуретиков (в т.ч. гидрохлоротиазида), может увеличивать риск возникновения реакций повышенной чувствительности на аллопуринол, увеличивать риск побочного действия амантадина, усиливать гипергликемический эффект диазоксида, снижать почечную экскрецию цитотоксических средств (в т.ч. циклофосфамида, метотрексата) и усиливать их миелосупрессивное действие. Антихолинергические препараты (в т.ч. атропин, бипериден) могут повышать биодоступность гидрохлоротиазида, что связано со снижением двигательной активности ЖКТ и скорости опорожнения желудка. Одновременный прием гидрохлоротиазида с витамином D или препаратами кальция может приводить к повышению уровня кальция в крови. При одновременном применении гидрохлоротиазида и циклоспорина увеличивается риск развития гиперурикемии и подагры. Имеются сообщения о развитии гемолитической анемии при одновременном приеме гидрохлоротиазида и препаратов метилдопы.

Срок годности: 4 года

Условия отпуска из аптек: по рецепту

Производитель: Сандоз Прайвит Лимитед, Индия

Адельфан-Эзидрекс

Аналоги (дженерики, синоніми)

Діюча речовина

Фармакологічна група

Рецепт

Міжнародний:

Rp. Tabl. “Adelphane-Esidrex” № 20
D.S. По 1 таблетке 2 раза в день

Россия:

Рецептурный бланк 107-1/у

Фармакологічні властивості

Основные вещества: дигидралазин, резерпин. Последний является симпатолитиком и проникает с пресинаптические окончания синаптических постганглионарных волокон, что ведет к высвобождению норэпинефрина из везикул, и одновременно нарушает его обратный транспорт, усиливает инактивирование МАО.

Резерпин вызывает стойкое снижение кровяного давления, ведет к истощению запасов нейромедиатора, способствует снижению уровня серотонина, дофамина и других нейромедиаторов в нейронах, что вызывает антипсихотическое воздействие.

Лекарственное средство усиливает, углубляет физиологический сон, сохраняет активность парасимпатической нервной системы, уменьшает ОПСС, ЧСС, ослабляет воздействие симпатической иннервации на сердечно-сосудистую систему, тормозит интерорецептивные рефлексы, замедляет метаболические процессы в организме, усиливает выработку соляной кислоты в желудке, усиливает перистальтику кишечника, угулубляет и урежает дыхательные движения, снижает интенсивность метаболических и обменных процессов, вызывает гипотермию, миоз.

У пациентов с артериальной гипертонией, коронарным атеросклерозом Адельфан оказывает положительное воздействие на белковый, липидный обмен, усиливает клубочковую фильтрацию, улучшает почечный кровоток.

При лечении гидралазином препарат предупреждает рефлекторную тахикардию. Стабильный эффект регистрируется к третьей неделе терапии. Дигидралазин способен снижать тонус гладкомышечной ткани артериол, снижать сопротивление в сосудах сердца, почек, головного мозга, улучшать кровоток.

Фармакодинаміка

Данных по этому разделу нет. В текущий момент мы обрабатываем информацию, пожалуйста вернитесь позже.

Фармакокінетика

Данных по этому разделу нет. В текущий момент мы обрабатываем информацию, пожалуйста вернитесь позже.

Спосіб застосування

Для дорослих:

Принимать препарат следует 2-3 раза в сутки по 1 таблетке. Максимальная суточная доза не должна превышать 3 таблеток. Поддерживающая терапия таблетками Адельфан предполагает прием минимальной эффективной дозы. Необходимость в коррекции доз препарата необходима пожилым людям с нарушением функций печени.

Показання

Протипоказання

– повышенная чувствительность к резерпину и родственным веществам, дигидралазину или другим гидразинофталазинам, гидрохлоротиазиду или другим сульфонамидным производным, а также к вспомогательным веществам;
– депрессия (в настоящее время или в анамнезе);
– болезнь Паркинсона;
– эпилепсия;
– электросудорожная терапия;
– язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения, язвенный колит;
– феохромоцитома;
– сопутствующее или недавнее лечение ингибиторами МАО;
– системная красная волчанка (идиопатическая);
– выраженная тахикардия и сердечная недостаточность на фоне высокого сердечного выброса (в т.ч. при тиреотоксикозе);
– сердечная недостаточность вследствие механического препятствия (в т.ч. наличие аортального или митрального стеноза или констриктивного перикардита);
– изолированная правожелудочковая недостаточность вследствие легочной гипертензии («легочное» сердце);
– анурия, выраженная почечная недостаточность (Cl креатинина менее 30 мл/мин);
– печеночная недостаточность;
– рефрактерные гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия, а также гиперурикемия с клиническими проявлениями;
– беременность;
– возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью— в случаях когда следует избегать резкого снижения АД, т.к. это может привести к снижению кровотока:
– больные, перенесшие инфаркт миокарда (не следует назначать до окончания периода стабилизации после перенесенного инфаркта миокарда);
– коронарный и церебральный атеросклероз (как и в случае назначения любых антигипертензивных препаратов с выраженным гипотензивным эффектом).

Особливі вказівки

Данных по этому разделу нет. В текущий момент мы обрабатываем информацию, пожалуйста вернитесь позже.

Побічні ефекти

При соблюдении рекомендованной в инструкции к Адельфану дозы нежелательные последствия от применения препарата практически отсутствуют. Лишь в редких случаях возможны такие проявления как головная боль, бессонница, слабость, депрессивное состояние, рвота, тошнота, диарея, ощущение заложенности носа.

Передозування

Данных по этому разделу нет. В текущий момент мы обрабатываем информацию, пожалуйста вернитесь позже.

Лікарняна взаємодія

Данных по этому разделу нет. В текущий момент мы обрабатываем информацию, пожалуйста вернитесь позже.

Лікарська форма

Таблетки от белого до почти белого цвета, круглые, плоские, со скошенными краями, без оболочки, на одной стороне маркировка “CIBA”, на другой стороне – буквы “A” и “F” с риской между ними.

в блистере 10 шт; в пачке картонной 2, 3, 5 или 25 блистеров.