Взаимодействие Коапровеля с другими лекарственными препаратами, фармакодинамика и инструкция по применению

КоАпровель : инструкция по применению

ОПИСАНИЕ

Двояковыпуклые овальные таблетки с гравировкой в виде сердца на одной стороне и “2775” – на другой для таблеток 150мг/12,5мг, “2776” – для таблеток 300мг/12,5мг “персикового” (оранжево-розового) цвета с белыми вкраплениями.

ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА

Антигипертензивное средство, комбинированный препарат:
код ATX: C09DA04

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
Фармакодинамика

КОАПРОВЕЛЬ является комбинацией антагониста рецепторов ангиотензина-П – ирбесартана и тиазидного диуретика – гидрохлоротиазида. Комбинация этих ингредиентов обладает аддитивным гипотензивным эффектом, снижая артериальное давление в более высокой степени, чем каждый из них по отдельности.

Ирбесартан является активной лекарственной формой селективного антагониста ATI рецепторов (подтип АТ|) ангиотензина-П. Селективный антагонизм ирбесартана в отношении рецепторов АТ| приводит к повышению уровней содержания ренина и ангиотензина-П и к снижению уровня содержания альдостерона в сыворотке крови. Уровень калия в сыворотке крови незначительно изменяется на фоне лечения ирбесартаном при монотерапии в рекомендованных дозах (см. разделы “Особые предупреждения и меры предосторожности при применении” и “Взаимодействия с другими лекарственными препаратами и другие формы взаимодействия”). Ирбесартан не подавляет АПФ (кининазу-П), который способствует образованию ангиотензина-П, а также превращает брадикинин в неактивные метаболиты. Ирбесартан не нуждается в метаболической активации для проявления своего действия.

Гидрохлоротиазид является тиазидным диуретиком. Тиазидные диуретики влияют на почечные механизмы реабсорбции электролитов, увеличивая экскрецию натрия и хлоридов в приблизительно эквивалентных количествах, тормозят реабсорбцию натрия. Гидрохлоротиазид уменьшает объем плазмы, увеличивая активность ренина в плазме и секрецию альдостерона, с последующим повышением содержания калия в моче и снижением его содержания в сыворотке крови. Предположительно, посредством блокады системы “ренин-ангиотензин-альдостерон” совместное применение ирбесартана ведет к предотвращению потери калия в сыворотке крови, вызываемой этим диуретиком. В случае гидрохлоротиазида начало диуреза приходится на первые 2 часа после его приема внутрь, достигает пика примерно за 4 часа, действие сохраняется около 6-12 часов.

Снижение артериального давления проявляется после приема первой дозы КОАПРОВЕЛЯ, максимальный эффект наблюдается через 6-8 недель лечения. Эффект сохраняется в течение длительного лечения (одного года). Повышение артериального давления, хотя и не изучавшееся в случае КОАПРОВЕЛЯ, не было выявлено при отмене ирбесартана или гидрохлоротиазида применяемых отдельно.

Не наблюдается различий в реакции на КОАПРОВЕЛЬ в зависимости от возраста или пола.

После приема внутрь КОАПРОВЕЛЯ абсолютная биодоступность ирбесартана – 60-80%, а гидрохлоротиазида – 50-80%. После приема внутрь максимальные концентрации в сыворотке крови достигаются через 1,5-2 часа для ирбесартана и через 1-2,5 часа для гидрохлоротиазида.

Связывание ирбесартана с белками плазмы крови составляет приблизительно 96%. Объем распределения ирбесартана составляет 53-93 литров. 68% гидрохлоротиазида связывается с белками плазмы крови, объем его распределения составляет 0,83-1,14 л/кг.

Для фармакокинетических показателей ирбесартана характерна линейная зависимость от дозы в диапазоне доз от 10 до 600 мг. Более слабое, чем пропорциональное, увеличение при всасывании наблюдалось при пероральном приеме доз выше 600 мг. Общий и почечный клиренс составляет 157-176 и 3,0-3,5 мл/мин, соответственно. Период полувыведения ирбесартана – 11-15 часов. Концентрации в сыворотке крови достигают устойчивого значения в течение 3 дней после начала терапии. При повторных приемах по схеме один раз в день наблюдается ограниченное накопление ирбесартана в плазме крови ( 65 лет), чем у молодых людей (18-40 лет). Однако, период полувыведения не был значительно изменен. Поэтому коррекции дозировки у пожилых людей не требуется. Средний период полувыведения гидрохлоротиазида колеблется в пределах от 5 до 15 часов.

После перорального приема ‘ С-ирбесартана 80-85% циркулирующих радиоактивных носителей в плазме крови представляют собой неизмененный ирбесартан. Ирбесартан метаболизируется в печени путем конъюгации с глюкуроновой кислотой и окисления. Основным циркулирующим метаболитом является глюкуронид ирбесартана (приблизительно 6%). Исследования in vitro свидетельствуют о том, что ирбесартан, окисляется главным образом с помощью изоэнзима цитохрома p450 CYP2C9. Ирбесартан и его метаболиты выводятся с желчью и мочой. После приема внутрь или внутривенного введения 14С-ирбесартана 20% радиоактивности обнаруживается в моче и следы – в кале. Менее, чем 2% неизмененного ирбесартана выделяется с мочой. Гидрохлоротиазид не метаболизируется, но быстро выводится через почки. По крайней мере 61% принятой внутрь дозы выводится в неизмененном виде в течение 24 часов. Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер и выделяется в грудное молоко, но не проходит через гематоэнцефалический барьер .

Почечная недостаточность: у больных, с почечной недостаточностью или находящихся на гемодиализе, фармакокинетические параметры ирбесартана изменяются незначительно. Ирбесартан не удаляется путем гемодиализа. Сообщалось, что у больных с клиренсом креатинина

Инструкция по применению КОАПРОВЕЛЬ (COAPROVEL)

Форма выпуска, состав и упаковка

Таблетки персикового (оранжево-розового) цвета, с мраморной поверхностью и вкраплениями более темного цвета, овальные, двояковыпуклые, с гравировкой в виде сердца на одной стороне и номером “2775” – на другой.

1 таб.
ирбесартан	150 мг
гидрохлоротиазид	12.5 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, лактозы моногидрат, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный водный, крахмал прежелатинизированный, краситель железа оксид красный (Е172), краситель железа оксид желтый (Е172).

14 шт. – блистеры (2) – коробки картонные.
14 шт. – блистеры (4) – коробки картонные.
14 шт. – блистеры (7) – коробки картонные.

таб. 300 мг+12.5 мг: 28, 56 или 98 шт.
Рег. №: 6628/04/09 от 13.01.2009 – Аннулированное

1 таб.
ирбесартан	300 мг
гидрохлоротиазид	12.5 мг

Фармакологическое действие

Комбинированный антигипертензивный препарат, содержащий антагонист рецепторов ангиотензина II ирбесартан и тиазидный диуретик гидрохлоротиазид.

Комбинация этих ингредиентов обладает аддитивным гипотензивным эффектом, снижая АД в более высокой степени, чем каждый из них в отдельности.

Ирбесартан – мощный, активный, селективный антагонист рецепторов ангиотензина II (типа AT 1 ). Предполагается, что ирбесартан блокирует все физиологически значимые эффекты ангиотензина II, реализующиеся через рецепторы типа AT 1 , независимо от источника или пути синтеза ангиотензина II. Ирбесартан не требует метаболической активации для проявления своего действия. Селективное антагонистическое действие в отношении рецепторов ангиотензина II (AT 1 ) приводит к увеличению плазменного содержания ренина и ангиотензина II и снижению плазменного содержания альдостерона. При монотерапии ирбесартаном в рекомендованных дозах у пациентов без предрасположенности к нарушениям электролитного баланса сывороточная концентрация ионов калия существенно не меняется. Ирбесартан не ингибирует кининазу-II (АПФ) – фермент, при участии которого происходит образование ангиотензина II и превращение брадикинина в неактивные метаболиты.

Гидрохлоротиазид является тиазидным диуретиком. Механизм гипотензивного эффекта до конца не установлен. Тиазидные диуретики влияют на почечные канальцевые механизмы реабсорбции электролитов, непосредственно усиливая выведение ионов натрия и хлора в приблизительно эквивалентных количествах. Диуретическое действие гидрохлоротиазида сопровождается уменьшением объема плазмы крови, увеличением активности ренина в плазме крови и секреции альдостерона с последующим повышением содержания ионов калия и бикарбонатов в моче, снижением содержания ионов калия в сыворотке крови. Вероятно, посредством блокады РААС совместное применение ирбесартана ведет к предотвращению потери ионов калия в сыворотке крови, вызываемой этим диуретиком. При приеме гидрохлоротиазида внутрь диуретический эффект наступает в течение первых 2 ч, диурез достигает максимума примерно через 4 ч и сохраняется около 6-12 ч.

В диапазоне терапевтических доз комбинация гидрохлоротиазида и ирбесартана оказывает дозозависимое аддитивное гипотензивное действие.

У больных, у которых показатели АД не достигали целевых уровней при монотерапии ирбесартаном в дозе 300 мг, добавление к лечению 12.5 мг гидрохлоротиазида (при приеме этой комбинации 1 раз/сут) приводило к дополнительному снижению диастолического АД (скорректированного по плацебо) на 6.1 мм рт. ст. (через 24 ч после приема препарата). Комбинация 300 мг ирбесартана и 12.5 мг гидрохлоротиазида вызывала общее снижение систолического/диастолического АД на 13.6/11.5 мм рт. ст. (скорректированного по плацебо).

Пациенты с артериальной гипертензией, у которых АД не поддается контролю с помощью комбинации 300 мг/12.5 мг, могут реагировать на повышение дозы гидрохлоротиазида в этой комбинации до 25 мг (300 мг/25 мг). У этих больных дополнительный гипотензивный эффект отмечался в отношении как систолического, так и диастолического АД (снижение на 13.3 и 8.3 мм рт. ст. соответственно).

У пациентов с артериальной гипертензией легкой или средней степени тяжести при приеме 1 раз/сут комбинации ирбесартан/гидрохлоротиазид 150 мг/12.5 мг происходило снижение среднего, скорректированного по плацебо, систолического/диастолического АД на 12.9/6.9 мм рт.ст. (через 24 ч после приема). Максимальный эффект наблюдался через 3-6 ч. При амбулаторном мониторинге АД комбинация ирбесартан/гидрохлоротиазид 150 мг/12.5 мг 1 раз/сут вызывала снижение скорректированного по плацебо систолического/диастолического АД в среднем на 15.8/10.0 мм рт.ст. в течение 24 ч. При амбулаторном мониторинге АД максимальный эффект 150 мг/12.5 мг КоАпровеля наблюдался в 100% случаев. Максимальный эффект во время посещения врачебного кабинета составляли 68% и 76% для КоАпровеля 150 мг/12.5 мг и КоАпровеля 300 мг/12.5 мг соответственно. При наблюдении в течение 24 ч эти эффекты не сопровождались чрезмерным снижением АД в момент максимального действия и означают безопасное и эффективное снижение АД при приеме препарата 1 раз/сут.

У больных, у которых АД не достигало целевых значений при монотерапии гидрохлоротиазидом в дозе 25 мг, добавление ирбесартана обеспечивало дополнительное снижение скорректированного по плацебо систолического/диастолического АД в среднем на 11.1/7.2 мм рт. ст.

Гипотензивное действие комбинации ирбесартан/гидрохлоротиазид проявляется после приема первой дозы и сохраняется в течение 1-2 недель приема с последующим его постепенным усилением и развитием максимального эффекта на 6-8 неделе. При последующем наблюдении гипотензивный эффект комбинации ирбесартан/гидрохлоротиазид сохранялся в течение одного года. После прекращения терапии ирбесартаном или гидрохлоротиазидом не наблюдалось артериальной гипертензии как проявления синдрома отмены.

Эффективность препарата КоАпровель не зависит от возраста и пола.

При назначении ирбесартана одновременно с низкими дозами гидрохлоротиазида (например, 12.5 мг/сут) ответная гипотензивная реакция у больных негроидной расы близка к таковой у представителей других рас.

Влияние комбинации ирбесартана и гидрохлоротиазида на показатели заболеваемости и смертности не изучалось. Эпидемиологические исследования показали, что длительное лечение гидрохлоротиазидом снижает риск сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости.

Фармакокинетика

После приема внутрь КоАпровеля абсолютная биодоступность ирбесартана – 60- 80%, а гидрохлоротиазида – 50-80%. После приема внутрь C max ирбесартана в плазме крови достигается через 1.5-2 ч, гидрохлоротиазида – 1-2.5 ч.

Связывание ирбесартана с белками плазмы крови составляет приблизительно 96%. V d ирбесартана составляет 53-93 л.

Связывание с белками плазмы гидрохлоротиазида составляет 68%, V d – 0.83-1.14 л/кг.

Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком, не проникает через ГЭБ.

Ирбесартан метаболизируется в печени путем конъюгации с глюкуроновой кислотой и окисления. Основным циркулирующим метаболитом является глюкуронид ирбесартана (приблизительно 6%). Исследования in vitro свидетельствуют о том, что ирбесартан метаболизируется путем окисления при участии CYP2C9.

Гидрохлоротиазид не метаболизируется.

Общий и почечный клиренс составляет 157-176 мл/мин и 3.0-3.5 мл/мин соответственно. T 1/2 ирбесартана – 11-15 ч. Концентрации в сыворотке крови достигают устойчивого значения в течение 3 дней после начала терапии. При повторных приемах по схеме 1 раз/сут наблюдается ограниченное накопление ирбесартана в плазме крови ( 14 С-ирбесартана 80-85% циркулирующих радиоактивных носителей в плазме крови представляют собой неизмененный ирбесартан. Ирбесартан и его метаболиты выводятся с желчью и мочой. После приема внутрь или в/в введения 14 С-ирбесартана 20% радиоактивности обнаруживается в моче и следы – в кале. Менее, чем 2% неизмененного ирбесартана выделяется с мочой.

T 1/2 гидрохлоротиазида колеблется в пределах от 5 до 15 ч. Гидрохлоротиазид быстро выводится почками. По крайней мере 61% принятой внутрь дозы выводится в неизмененном виде в течение 24 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Несколько более высокие концентрации ирбесартана в сыворотке крови были обнаружены у женщин с повышенным АД, чем у мужчин. Однако не было различия значений T 1/2 и накопления ирбесартана. Следовательно, нет необходимости в коррекции дозы ирбесартана у женщин. Значения AUC и C max были выше у пожилых (> 65 лет), чем у молодых людей (18-40 лет). Однако T 1/2 не был значительно изменен. Поэтому коррекции дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.

У пациентов с почечной недостаточностью или находящихся на гемодиализе, фармакокинетические параметры ирбесартана изменяются незначительно. Ирбесартан не удаляется путем гемодиализа. Сообщалось, что у больных с КК 1/2 до 21 ч.

У пациентов с легкой и средней степенью нарушений функций печени фармакокинетические параметры ирбесартана изменяются незначительно. У больных с тяжелой формой печеночной недостаточности исследования не проводились.

Взаимодействие Коапровеля с другими лекарственными препаратами, фармакодинамика и инструкция по применению

Регистрационный номер:
Торговое наименование: ТРИАЗАВИРИН®
Международное непатентованное или группировочное наименование: риамиловир
Лекарственная форма: капсулы

Состав
1 капсула содержит:
Действующее вещество:
Риамиловир (ТРИАЗАВИРИН®)
– 250 мг
Вспомогательные вещества:
Кальция стеарат
– 2 мг
Масса содержимого капсулы – 252 мг
Состав оболочки капсул
Капсула (корпус) № 1: титана диоксид (Е171), краситель хинолиновый желтый (Е104), краситель солнечный закат желтый (Е110), желатин медицинский.
Капсула (крышечка) № 1: титана диоксид (Е171), краситель азорубин (Е122), желатин медицинский.
Масса капсулы с содержимым – 328 мг

Описание
Твердые желатиновые капсулы размера № 1, корпус желтого и крышечка красного цвета. Содержимое капсул – мелкокристаллический порошок или гранулы желтого или
желто-зеленого цвета.

Фармакотерапевтическая группа
Противовирусное средство.
Код АТХ: J05AX.

Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Действующее вещество препарата ТРИАЗАВИРИН® – риамиловир – синтетический аналог оснований пуриновых нуклеозидов (гуанина) с выраженным противовирусным действием. Обладает широким спектром противовирусной активности в отношении PНK-содержащих вирусов.
Основным механизмом действия препарата ТРИАЗАВИРИН® является ингибирование синтеза вирусных РНК и репликации геномных фрагментов.
Фармакокинетика
После приема внутрь быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация (Cmax) достигается в среднем через 1–1,5 ч. Cmax при рекомендуемом режиме дозирования составляет в среднем 4,8 мкг/мл. Величина AUC (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация – время») крови составляет 12,8 мкг/ч*мл. Период полувыведения (T1/2) – 1–1,5 ч. Почками в неизмененном виде выводится от 15 до 45 % риамиловира. Средняя величина расчетного клиренса составляет 246 мл/мин.

Показания к применению
В составе комплексной терапии гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций у взрослых пациентов.

Противопоказания
– повышенная чувствительность к компонентам препарата;
– беременность;
– период грудного вскармливания;
– детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не определены);
– почечная/печеночная недостаточность (эффективность и безопасность не определены).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Ввиду отсутствия строго контролируемых исследований у человека применение препарата во время беременности противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Применение препарата во время грудного вскармливания не изучалось, поэтому при необходимости применения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Способ применения и дозы
ТРИАЗАВИРИН® принимают внутрь независимо от приема пищи, запивая достаточным количеством питьевой воды. Капсулу следует проглатывать целиком, не рекомендуется разжевывать, раздавливать капсулу.
Прием препарата необходимо начинать не позднее 2-го дня от начала заболевания (проявления клинических симптомов гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций).
Рекомендуемая доза:
при гриппе и других острых респираторных вирусных инфекциях: по 1 капсуле (250 мг)
3 раза в сутки в течение 5 последовательных дней.
Максимальная разовая доза: 1 капсула (250 мг). Максимальная суточная доза: 3 капсулы (750 мг).
Если в течение 5 дней лечения улучшения не наступает или симптомы усугубляются, или появляются новые симптомы, необходимо проконсультироваться с врачом. Применяйте препарат только согласно тем показаниям, тому способу применения и в тех дозах, которые указаны в инструкции.

Побочное действие
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: повышение количества эозинофилов в крови.
Нарушения со стороны иммунной системы: аллергические реакции (сыпь).
Нарушения со стороны нервной системы: головная боль.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: диспепсические явления (тошнота, рвота, вздутие живота, пастообразный стул, метеоризм, изжога, боль в животе, диарея, сухость во рту).
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: повышение в моче эритроцитов, лейкоцитов, плоского эпителия, наличие бактерий в моче.
Лабораторные и инструментальные данные: повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) в плазме крови.
Общие нарушения и реакции в месте введения: слабость.
Если у Вас отмечаются побочные эффекты, указанные в инструкции, или они усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.
Передозировка
Симптомы: тошнота, рвота, диспепсические расстройства, боли в желудке.
Лечение: симптоматическая терапия. При проявлении данных симптомов необходимо прекратить прием препарата и обратиться к врачу.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Специальные клинические исследования, посвященные изучению взаимодействия с другими лекарственными препаратами, не проводились.
Если Вы применяете любые лекарственные препараты (в том числе безрецептурные), перед применением лекарственного препарата ТРИАЗАВИРИН® проконсультируйтесь с врачом.

Особые указания
Препарат ТРИАЗАВИРИН® содержит красители солнечный закат желтый (Е110) и азорубин (Е122), которые могут вызывать аллергические реакции.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Не изучалось, однако, исходя из спектра нежелательных реакций, влияния на указанные виды деятельности не ожидается.

Форма выпуска
Капсулы, 250 мг.
По 10 капсул в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной. Одну или две контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению лекарственного препарата помещают в пачку из картона.

Условия хранения
В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
5 лет.
Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска
Отпускают без рецепта.

Взаимодействие Коапровеля с другими лекарственными препаратами, фармакодинамика и инструкция по применению

Лекарственные взаимодействия

Мы живем в эру полипрагмазии, так что, сейчас нередко можно встретить пациента с каким-то хроническим заболеванием, который принимает полдюжины разных лекарств, или даже больше. Поскольку мы используем больше лекарств, и больше комбинаций разных лекарственных препаратов, чем когда-либо ранее, частота лекарственных взаимодействий в наше время сильно увеличилась. Лекарственные взаимодействия могут снижать эффективность одного или более препаратов в комбинации, или приводить к другим нежелательным эффектам.

Лекарственные взаимодействия также рассматриваются как ошибки, которые потенциально можно предотвратить. С появлением электронной медицинской документации и электронных назначений все стали возлагать надежды на программное обеспечение, которое должно предупреждать делающего назначение врача о возможности взаимодействия с одним или более из принимаемых пациентом лекарств, и эти оповещения действительно достаточно часто встречаются. На самом деле, они настолько вездесущи, что в процессе назначения их часто игнорируют, так что в результате оказывается, что нельзя рассчитывать, на предотвращение всех взаимодействий электронной системой оповещений.

Ниже приведены примеры частых лекарственных взаимодействий и предлагаемые способы их профилактики от профессора Douglas S. Paauw из Вашингтонского университета в Сиэтле, которые были размещены на сайте www.medscape.com. Эти примеры приведены в произвольном порядке, без сортировки по частоте или клинической значимости.

Зверобой и лекарства, которые потенциально могут сохранить жизнь

Популярность пищевых добавок на растительной основе, которая возросла в последние десятилетия, привела к более частому выявлению потенциально опасных лекарственных взаимодействий между некоторыми фитопрепаратами и обычными лекарствами.

В некоторых случаях, как например, при использовании зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), опасность заключается во взаимодействии, которое приводит к снижению эффективности обычного лекарственного препарата, который может быть критически важным для здоровья пациента.

Подтвержденные взаимодействия между зверобоем и обычными лекарственными препаратами включают снижение концентраций циклоспорина в крови, которое может привести к отторжению у пациентов с пересаженными органами, серотониновый синдром при одновременном применении с инибиторами обратного захвата серотонина, нежелательные беременности у женщин, которые принимают оральные контрацептивы, снижение плазменных концентраций антиретровирусных препаратов (индинавира, невирапина), которые принимают пациенты с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), а также возможное увеличение риска резистентности к этим лекарствам и таким противоопухолевым препаратам, как иринотекан или иматиниб.

Считается, что биоактивным компонентом зверобоя является гиперфорин, который отвечает не только за его активность как антидепрессанта, но и за риск взаимодействий. Гиперфорин повышает активность цитохромов CYP3A4/CYP3A5 в печени, что приводит к тому, что перечисленные выше препараты – а от некоторых из них потенциально зависит жизнь пациента – начинают метаболизироваться быстрее, что приводит к снижению их концентраций в крови и эффективности.

По этой причине важно, чтобы врачи любых медицинских специальностей спрашивали пациентов о применении растительных биодобавок, к которым относится зверобой.

Серотониновый синдром

Селективные ингибиторы обратного нейронального захвата серотонина (СИОЗС) – это очень часто назначаемые препараты. Серотониновый синдром, который потенциально может угрожать жизни пациента, провоцируется применением серотонинергических препаратов, вызывающих гиперактивацию периферических и центральных постсинаптических 5HT-1A и 5HT-2A рецепторов. Признаки серотонинового синдрома включают изменения психического статуса, нервномышечную гиперактивность и гиперактивность вегетативной нервной системы. Одной из возможных причин серотонинового синдрома является взаимодействие между двумя серотонинергическими препаратами, которые действуют за счет различных механизмов.

Например, такая ситуация может возникать при одновременном назначении СИОЗС или ингибиторов обратного нейронального захвата серотонина/ норадреналина (СИОЗСН) с трамадолом, тразодоном, декстрометорфаном или линезолидом. При этом чем выше доза СИОЗС, тем больше вероятность того, что возникнет взаимодействие.

Врачи часто бывают обеспокоены теоретически возможным риском серотонинового синдрома при назначении триптанов для профилактики мигрени у пациентов, которые уже принимают СИОЗС или СИОЗСН. Когда эта комбинация препаратов выбирается в электронной истории болезни, система нередко показывает предупреждающее сообщение. Несмотря на то, что в этих случаях действительно требуются осторожность и усиление контроля за пациентом, имеющаяся на данный момент информация не подтверждает необходимость избегать назначения триптанов у этих пациентов, за исключением случаев, когда помимо СИОЗС они принимают и другие серотонинергические препараты.

Статины плюс ингибиторы CYP3A4

Статины (ингибиторы 3-гидрокси- 3-метилглютарил- кофермент A редуктазы) – это очень часто назначаемые лекарства, и хорошо известно, что их применение сопряжено с высоким риском лекарственных взаимодействий. Благодаря различиям между путями выведения, тем не менее, этот риск не одинаков для всех статинов. К статинам с наибольшей вероятностью взаимодействия с другими препаратами относятся симвастатин и ловастатин, а при применении правастатина и розувастатина взаимодействия менее вероятны.

Хотя рабдомиолиз может возникнуть и при монотерапии статинами в высоких дозах, риск этого состояния выше при одновременном применении некоторых других препаратов. Мощные ингибиторы цитохрома P450 3A4 (CYP34A) могут значительно увеличивать сывороточные концентрации активных форм симвастатина, ловастатина и аторвастатина. Препараты с наиболее высокой вероятностью взаимодействия со статинами включают в себя фибраты (особенно гемфиброзил), азольные противогрибковые антибиотики, амиодарон, макролидные антибиотики (особенно эритромицин и кларитромицин, но не азитромицин), ингибиторы протеаз (напр., ритонавир) и блокаторы кальциевых каналов (особенно верапамил и дилтиазем).

У пациентов, которые принимают другие препараты, которые ингибируют метаболический путь с участием CYP3A4, предпочтительнее применение тех статинов, которые не метаболизируются с помощью CYP3A4 (напр., питавастатина). Если назначения препарата с потенциальным взаимодействием со статинами избежать невозможно, риск взаимодействия можно снизить с помощью неконкурентной схемы приема. При приеме препаратов через 12 часов друг от друга, когда это возможно, удается избежать достижения пиковых концентраций двух препаратов в одно и то же время.

На сайте Medscape имеется собственная программа для проверки возможности лекарственных взаимодействий, которая доступна по следующей ссылке [1]

Кларитромицин и блокаторы кальциевых каналов

Одновременное назначение кларитромицина с вазодилатирующими блокаторами кальциевых каналов, такими как амлодипин и фелодипин, может привести к гипотензии и острой почечной недостаточности. Кларитромицин влияет на активность нифедипина за счет подавления его метаболизма с помощью CYP3A4, что приводит к артериальной гипотензии – серьезному, но часто недооцениваемому риску. При одновременном назначении с антагонистами кальция этот риск может возникать и у других макролидов, в том числе и эритромицина. Азитромицин не ингибирует CYP3A4 и, таким образом, является предпочтительным выбором при необходимости назначения макролидного антибиотика пациенту, который принимает антагонист кальция.

Потенциально серьезные лекарственные взаимодействия могут возникать и в тех случаях, когда кларитромицин принимается одновременно со статинами (особенно, с симвастатином или ловастатином) или с колхицином. Одновременный прием кларитромицина и глипизида или глибурида также может приводить к гипогликемии. В общей сложности для кларитромицина были описаны 82 варианта значимых лекарственных взаимодействий.

Триметоприм/сульфаметоксазол и антигипертензивные препараты

Прием триметоприма/сульфаметоксазола является важной потенциальной причиной гиперкалиемии у пожилых пациентов и лиц с хроническими заболеваниями почек, особенно в тех случаях, когда пациенты одновременно получают ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) или блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА).

В связи с появлением внебольничных штаммов метициллин-резистентного золотистого стафилококка (Staphylococcus aureus) и распространением опасений по этому поводу растет число назначений триметоприма/сульфаметоксазола. Первый компонент этой комбинации, триметоприм, действует подобно калий-сберегающему диуретику амилориду и может приводить к повышению калия в сыворотке крови вплоть до опасных для жизни уровней. У пациентов, которые принимали триметоприм/сульфаметоксазол на фоне ИАПФ или БРА были описаны случаи внезапной смерти.

По всей видимости, этот риск касается только триметоприма/сульфаметоксазола. Известно популяционное исследование, в котором ни один из других антибиотиков, назначавшихся одновременно с ИАПФ или БРА, не ассоциировался с гиперкалиемией.

Варфарин и ацетаминофен

Получающим варфарин пациентам часто советуют пользоваться при необходимости обезболивания ацетаминофеном (парацетамолом), а не нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), поскольку последние могут повышать риск желудочно-кишечных кровотечений.

Похоже, что взаимодействие между варфарином и ацетаминофеном является секретом для многих медицинских работников, которые не знают о достаточно большом массиве данных, показывающих, что регулярное использование ацетаминофена увеличивает международное нормализованное отношение (МНО). При начале ежедневного приема ацетаминофена пациентам на варфарине нужен достаточно пристальный мониторинг с контролем МНО через 3-5 дней. При эпизодическом приеме ацетаминофена этих предосторожностей не требуется, тем не менее, при необъяснимых скачках МНО у пациентов на варфарине имеет смысл задать вопрос о возможном приеме парацетамола.

МНО также повышает преднизолон, который является еще одной часто просматриваемой причиной роста МНО у получающих варфарин пациентов.

Осведомленность о возможности транзиторного повышения МНО во время короткого курса преднизолона может помочь избежать ненужного изменения подобранной дозы варфарина. Легкое увеличение МНО в течение короткого периода времени может быть допустимым, тем не менее, в этих случаях надо соблюдать осторожность, особенно если пациент принимает и другие препараты, которые увеличивают МНО (например, триметоприм/ сульфаметоксазол).

Антигипертензивные препараты и НПВП

НПВП относятся к наиболее широко применяющимся лекарствам, и их прием часто ассоциируется с повышенным артериальным давлением. НПВП блокируют оба типа циклооксигеназ (ЦОГ) – ЦОГ -1 и ЦОГ-2, что приводит к нарушению синтеза простагландинов. Ингибировавание простагландинов, в свою очередь, повышает тонус гладкой мускулатуры артерий, а также оказывает дозозависимое воздействие на натрийурез, что приводит к задержке жидкости. За счет этих механизмов НПВП могут снижать эффективность ряда очень популярных антигипертензивных препаратов (диуретиков, ИАПФ и БРА). Поскольку НПВП являются безрецептурными препаратами, во многих случаях пациенты могут усугублять за счет их приема свою артериальную гипертензию. Наиболее значимое воздействие на уровень артериального давления из всех НПВП оказывают индометацин, пироксикам и напроксен. НВПВ с промежуточной степенью активности в отношении артериального давления включают в себя ибупрофен, рофекоксиб и целекоксиб, хотя магнитуда этого эффекта у них все еще изучается. Аспирин не приводит к достоверному повышению артериального давления даже у пациентов с артериальной гипертензией.

Помимо ослабления гипотензивного действия диуретиков, одновременное назначение ИАПФ или БРА с НПВП может приводить к повышению риска острой почечной недостаточности. Было показано, что так называемая «тройная терапия» (ИАПФ или БРА, дуретик и НПВП) увеличивает риск острой почечной недостаточности на 31%. Врачи и фармацевты должны спрашивать пациентов с артериальной гипертензией о применении НПВП, особенно в тех случаях, когда артериальная гипертензия резистентна к проводимой терапии.

Тиреоидные гормоны и ингибиторы протонной помпы

Заместительная терапия тиреоидными гормонами назначается огромному количеству пациентов. Некоторые часто применяемые препараты, в том числе, ингибиторы протонной помпы (ИПП), статины, препараты железа, кальция, магния, ралоксифен и эстрогены могут нарушать всасывание тиреоидных гормонов, что приводит к развитию гипотиреоза у тех пациентов, чье состояние ранее хорошо контролировалось подобранной дозой тиреиодных гормонов.

Эстрогены также обладают связывающим действием и требуют повышения дозы тиреиодных гормонов.

Взаимодействие между левотироксином и омепразолом у пациентов с состояниями, сопровождающимися нарушениями секреции соляной кислоты в желудке, требуют повышения дозы принимаемого перорально тироксина, что позволяет предположить, что для эффективного всасывания тироксина при пероральном приеме требуется нормальная секреция соляной кислоты. Пациентам с гипотиреозом, у которых на фоне левотироксина было достигнуто эутиреоидное состояние, после начала приема ИПП может потребоваться проверка состояния функции щитовидной железы, особенно при появлении симптомов гипотиреоза. Лицам с нарушенной секрецией желудочного сока для поддержания уровней тиреотропного гормона в нормальных пределах также может требоваться повышение дозы левотироксина.

Инструкция по применению левотироксина не рекомендует его одновременное назначение с антацидами из-за связывающего действия содержащихся в антацидах кальция или магния. Если их одновременное применение необходимо, прием этих препаратов должен разделяться 4-часовым перерывом.

Грейпфрутовый сок и лекарственные взаимодействия

Обзор важных лекарственных взаимодействий не был бы полным без упоминания о грейпфрутовом соке, который может увеличивать концентрации лекарственных препаратов за счет воздействия на их метаболизм. Главным образом это происходит за счет тех компонентов сока, которые подавляют метаболизирующий лекарства фермент CYP3A4 в тонком кишечнике.

Это ингибирующее действие приводит к снижению пресистемного метаболизма препаратов с участием кишечной системы CYP3A4, в результате чего повышаются биодоступность и максимальные плазменные концентрации тех лекарств, которые являются субстратами для CYP3A4. Воздействие грейпфрутового сока на метаболизм наиболее выражено у лекарств с высокой степенью пресистемного метаболизма (например, фелодипина и амиодарона). Также важно помнить о воздействии грейпфрутового сока на метаболизм некоторых статинов (симвастатина и ловастатина, а также, в некоторой степени, аторвастатина, но не правастатина), циклоспорина, амлодипина и нифедипина.

Многие пациенты знают об этом взаимодействии и обеспокоены по этому поводу. Вероятно, оно становится более значимой проблемой при наличии других лекарственных взаимодействий (например, комбинация симвастатин, верапамил и грейпфрутовый сок).

Инструкция по применению

Детралекс® 1000 мг 30 и 60 таблеток

Детралекс® суспензия

Детралекс® 1000 мг 18 таблеток

Детрагель® 40г и 80г

Общая информация

Скачать инструкцию по применению препарата Детралекс® 1000 мг 30 и 60 таблеток.

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

СОСТАВ

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

Действующее вещество:

1000 мг очищенной микронизированной флавоноидной фракции, состоящей из диосмина 900 мг (90 %) и флавоноидов, в пересчете на гесперидин 100 мг (10 %).

Вспомогательные вещества:

Вода очищенная, желатин, магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая, карбоксиметилкрахмал натрия тип А, тальк.

Оболочка пленочная:

Натрия лаурил сульфат, макрогол 6000, премикс для пленочной оболочки оранжево-розового цвета, состоящий из: глицерола, магния стеарата, гипромеллозы, макрогола 6000, магния стеарата, красителя железа оксида красного, титана диоксида, красителя железа оксида желтого.

ОПИСАНИЕ

Овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой оранжево-розового цвета с риской с обеих боковых сторон. Вид таблетки на изломе: от бледно-желтого до желтого цвета, неоднородной структуры.

Фармакологические свойства

ФАРМАКОДИНАМИКА

Детралекс® обладает венотонизирующим и ангиопротективным свойствами. Препарат уменьшает растяжимость вен и венозный застой, снижает проницаемость капилляров и повышает их резистентность. Результаты клинических исследований подтверждают фармакологическую активность препарата в отношении показателей венозной гемодинамики. Статистически достоверный дозозависимый эффект препарата Детралекс® был продемонстрирован для следующих венозных плетизмографических параметров:

– венозной емкости,
– венозной растяжимости,
– времени венозного опорожнения.

Оптимальное соотношение ″доза-эффект″ наблюдается при приеме 1000 мг в день. Детралекс® повышает венозный тонус: с помощью венозной окклюзионной плетизмографии было показано уменьшение времени венозного опорожнения. У пациентов с признаками выраженного нарушения микроциркуляции, после терапии препаратом Детралекс® отмечается (статистически достоверное по сравнению с плацебо) повышение капиллярной резистентности, оцененной методом ангиостереометрии. Доказана терапевтическая эффективность препарата Детралекс® при лечении хронических заболеваний вен нижних конечностей, а также при лечении геморроя.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Основное выделение препарата происходит с калом. С мочой, в среднем, выводится около 14 % принятого количества препарата. Период полувыведения составляет 11 часов. Препарат подвергается активному метаболизму, что подтверждается присутствием феноловых кислот в моче.

ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА

Венотонизирующее и венопротекторное средство.

КОД АТХ: С05СА53

Показания и противопоказания

ПОКАЗАНИЯ

Детралекс® показан для терапии симптомов хронических заболеваний вен (устранения и облегчения симптомов).

Терапия симптомов венозно-лимфатической недостаточности:

– боль;
– судороги нижних конечностей;
– ощущение тяжести и распирания в ногах;
– “усталость” ног.

Терапия проявлений венозно-лимфатической недостаточности:

– отеки нижних конечностей;
– трофические изменения кожи и подкожной клетчатки;
– венозные трофические язвы.

Симптоматическая терапия острого и хронического геморроя.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

Повышенная чувствительность к активным компонентам или к вспомогательным веществам, входящим в состав препарата.

Беременность и период грудного вскармливания (опыт применения ограничен или отсутствует).

Детский возраст до 18 лет (опыт применения отсутствует).

ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ГРУДНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ

Беременность:

Данные о применении очищенной микронизированной флавоноидной фракции у беременных женщин отсутствуют или ограничены.

Исследования на животных не выявили репродуктивной токсичности.

В качестве предупредительной меры предпочтительно не применять препарат Детралекс® во время беременности.

Период грудного вскармливания:

Неизвестно, проникает ли очищенная микронизированная флавоноидная фракция (метаболиты) в грудное молоко человека.

Не исключен риск для новорожденных и детей грудного возраста. Необходимо принять решение либо о прекращении грудного вскармливания, либо об отмене терапии препаратом Детралекс®, принимая во внимание пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии для женщины.

Влияние на репродуктивную функцию:

Исследования репродуктивной токсичности не показали влияния на репродуктивную функцию у крыс обоего пола.

Способ применения и дозы

Рекомендуемая доза при венозно-лимфатической недостаточности

1 таблетка в сутки, предпочтительно утром, во время приема пищи. Таблетки следует проглатывать, запивая водой. Риска на таблетке предназначена исключительно для деления с целью облегчения проглатывания. Продолжительность курса лечения может составлять несколько месяцев (вплоть до 12 месяцев). В случае повторного возникновения симптомов, по рекомендации врача, курс лечения может быть повторен.

Рекомендуемая доза при остром геморрое

3 таблетки в сутки (по 1 таблетке утром, днем и вечером) в течение 4 дней, затем по 2 таблетки в сутки (по 1 таблетке утром и вечером) в течение последующих 3 дней.

Рекомендуемая доза при хроническом геморрое

1 таблетка в сутки.

Побочные эффекты препарата

Побочные эффекты препарата Детралекс®, наблюдаемые в ходе клинических исследований, были легкой степени выраженности. Преимущественно отмечались нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, диспепсия, тошнота, рвота). Во время приёма препарата Детралекс® сообщалось о следующих побочных эффектах, в виде следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100,

Публикации в СМИ

Взаимодействие ЛС с этиловым спиртом и напитками, содержащими алкоголь

Алкоголь (этанол, этиловый спирт) и алкогольные напитки оказывают неблагоприятное влияние на фармакокинетику многих лекарственных средств (ЛС) в организме. Раздражая слизистую оболочку желудка, этиловый спирт и алкогольные напитки изменяют секрецию хлористоводородной (соляной) кислоты и могут задерживать эвакуацию содержимого желудка. А это в свою очередь может изменить всасывание ксенобиотиков (чужеродных соединений), в том числе и ЛС. Алкоголь может изменять также и распределение ЛС в организме, так как он не связывается белками плазмы крови и поэтому способен видоизменять фиксацию белков на лекарствах. А это в свою очередь может повысить их токсичность. Наиболее сильно алкоголь влияет на уровень метаболизма ЛС.

Алкоголь в организме, подвергаясь окислению и ацетилированию, почти полностью метаболизируется. Он может оказывать угнетающее действие на ферменты, в частности, на систему цитохрома Р-450, который участвует в метаболизме многих групп ЛС: анальгетиков, антигистаминных, антидепрессантов, седативных, снотворных, гипотензивных и др. Вследствие блокады алкоголем цитохром Р-450 зависимой микросомальной этанолокисляющей системы концентрация в плазме крови лекарств увеличивается, удлиняется период их полужизни, что способствует усилению фармакологического, а также токсического или нежелательного действия препаратов. При дальнейшем введении алкоголя у страдающих хроническим алкоголизмом или при острой форме алкогольной интоксикации возникает адаптация (привыкание) организма и увеличение в матриксе митохондрий содержания гемопротеинов (цитохромов Р-450). Ускоряется окисление этанола на 50–70% за счет гипертрофии эндоплазматического ретикулума и индукции цитохрома, изменяется фармакокинетика и фармакодинамика ЛС.

При одновременном употреблении ЛС с алкоголем происходит значительное извращение фармакологического эффекта, приводящее в некоторых случаях к проявлению отрицательного побочного действия лекарств. Например, при назначении ?-адреноблокаторов больным алкоголикам в организме образуются измененные неактивные метаболиты ЛС, и поэтому эффективность данных препаратов снижается. Другим примером может служить применение сердечных гликозидов при сердечной недостаточности. Алкогольдегидрогеназа, обладающая широкой специфичностью, может окислять не только спирты, но и метаболиты сердечных гликозидов. Возникает конкуренция за активный центр алкогольдегидрогеназы, что приводит к снижению скорости биотранформации сердечных гликозидов и повышает опасность возникновения отрицательных эффектов.

Фармакологические эффекты антипсихотических средств, антидепрессантов, снотворных и многих других ЛС, действующих на ЦНС, могут изменяться при совместном их применении с алкоголем или алкогольсодержащими напитками, а также при применении их хроническими алкоголиками, об этом желательно помнить.

Взаимодействие ЛС с алкоголем или препаратами, содержащими этанол (этиловый спирт)

Барбитураты: фенобарбитал, снотворные средства (нитрозепам, зопиклон, золпидем и др.)

Потенцирование угнетающего действия на ЦНС

Нарушается концентрация внимания

Противоэпилептические средства (вальпроевая кислота, карбамазепин)

Усиление угнетения ЦНС

Ингибиторы МАО угнетают метаболизм алкоголя

Опасная комбинация с возможным летальным исходом

Клонидин (клофелин, гемитон)

Резкое падение артериального давления, снижение психомоторной реакции, усиление депрессивного эффекта. Угнетение жизненно важных центров продолговатого мозга (дыхательного и сосудодвигательного)

Прием алкоголя на фоне лечения приводит к коллапсу, нередко возникает тяжелое отравление, которое может закончиться смертельным исходом

Противопаразитарные средства (Левамизол, Декарис) с иммуностимулирующими), Никлозамид (фенасал)

Антабусоподобная реакция 1

Усиление нежелательных побочных реакций никлозамида

Потенцирование угнетающего действия на ЦНС

Н₁-гистаминоблокаторы (димедрол, супрастин, тавегил, диазолин и др.) и стабилизатор мембран тучных клеток кетотифен (задитен)

Усиление угнетающего действия на ЦНС

Развитие дисульфирамоподобной реакции 1

Дисульфирамоподобная реакция 1

Повышение риска поражения печени

У лиц, злоупотребляющих алкоголем, снижается эффективность лечения противотуберкулезной терапии

Метронидазол, тинидазол, трихомоноцид

Тетурамоподобный эффект 1

Противогрибковые препараты (кетоконазол, гризеофульвин) Тербинафин (ламизил, экзифин)

Возможно развитие дисульфирамоподобной реакции 1

Повышение риска гепатотоксичности

1 Название дисульфирамоподобная реакция, антабусоподобная реакция или тетурамоподобный эффект происходят от фармакологических эффектов под действием ЛС для лечения хронического алкоголизма Дисульфирама (синонимы: Тетурам, Антабус). При применении этих ЛС блокируется фермент альдегиддегидрогеназа, накапливается токсичный ацетальдегид, возникает чувство страха, озноб или жар, затрудняется дыхание, усиливается сердцебиение. Возникает ощущение нехватки воздуха, падение артериального давления, больного мучает неукротимая рвота.

Лекарство и алкоголь абсолютно несовместимы! Прием алкоголя или алкогольных напитков в первую очередь вызывает алкогольное поражение печени, нарушается комплекс важнейших функций печени (детоксикационная и фильтрационная), нарушается инактивация ксенобиотиков, в том числе ЛС, повышается их токсичность, усиливаются отрицательные побочные эффекты многих лекарств, особенно угнетающих ЦНС. Образующиеся токсичные метаболиты могут извращать действие ЛС, что нередко приводит к тяжелым последствиям, вплоть до летального исхода.

Код вставки на сайт

Взаимодействие ЛС с этиловым спиртом и напитками, содержащими алкоголь

Взаимодействие ЛС с алкоголем или препаратами, содержащими этанол (этиловый спирт)

Барбитураты: фенобарбитал, снотворные средства (нитрозепам, зопиклон, золпидем и др.)

Потенцирование угнетающего действия на ЦНС

Нарушается концентрация внимания

Противоэпилептические средства (вальпроевая кислота, карбамазепин)

Усиление угнетения ЦНС

Ингибиторы МАО угнетают метаболизм алкоголя

Опасная комбинация с возможным летальным исходом

Клонидин (клофелин, гемитон)

Противопаразитарные средства (Левамизол, Декарис) с иммуностимулирующими), Никлозамид (фенасал)

Антабусоподобная реакция 1

Усиление нежелательных побочных реакций никлозамида

Потенцирование угнетающего действия на ЦНС

Усиление угнетающего действия на ЦНС

Развитие дисульфирамоподобной реакции 1

Дисульфирамоподобная реакция 1

Повышение риска поражения печени

У лиц, злоупотребляющих алкоголем, снижается эффективность лечения противотуберкулезной терапии

Метронидазол, тинидазол, трихомоноцид

Тетурамоподобный эффект 1

Противогрибковые препараты (кетоконазол, гризеофульвин) Тербинафин (ламизил, экзифин)

Возможно развитие дисульфирамоподобной реакции 1

Повышение риска гепатотоксичности

Взаимодействие Коапровеля с другими лекарственными препаратами, фармакодинамика и инструкция по применению

Оральные контрацептивы (ОК) относятся к числу наиболее широко используемых препаратов. Так, в США их применяют 80 % женщин [1], в целом в мире число потребителей ОК превышает 100 млн. [2]. Знание потенциальных лекарственных взаимодействий ОК крайне важно как с точки зрения предохранения от нежелательной беременности, так и в плане безопасности контрацепции для женщин. Потенциал и тип лекарственных взаимодействий ОК определяется фармакокинетикой их компонентов.

Оральные контрацептивы можно подразделить на две основные группы – содержащие комбинацию эстрогена и прогестина и только прогестин [3]. Эстрогенный компонент обычно представлен этинилэстрадиолом, который метаболизируется в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и в печени с участием изоферментов системы цитохрома P450, прежде всего CYP3A4 [4]. К числу наиболее распространенных прогестинов, входящих в состав ОК, относятся левоноргестрел, дезогестрел и норэтиндрон [4]. Прогестины в минимальной степени подвергаются метаболизму при первом проходе через печень и не метаболизируются в стенке кишечника [4].

Оральные контрацептивы могут как подвергаться воздействию других лекарственных средств, так и выступать в качестве индуктора, изменяющего метаболизм других препаратов. Метаболизм ОК может изменяться под влиянием целого ряда лекарственных средств, которые повышают или снижают уровни эстрогена или прогестина в организме. При изменении уровня этих гормонов могут развиваться различные реакции, начиная с нежелательной беременности и заканчивая мигренью или повышенной утомляемостью [5]. В табл. 1 приведен список лекарственных препаратов, способных изменять концентрации ОК в крови.

Препараты, усиливающие метаболизм ОК

Усиление метаболизма ОК приводит к снижению их активности и повышению вероятности нежелательной беременности. К препаратам, повышающим метаболизм ОК, относятся многие антимикробные средства, однако клинически значимые взаимодействия наблюдаются далеко не во всех случаях [3]. В ряде ретроспективных исследований показано, что одновременное использование ОК и антибиотиков приводит к неудаче контрацепции в 1,2–1,6 % случаев [3]. Для сравнения следует указать, что доля неудачных исходов контрацепции при неправильном использовании ОК достигает 5 % [5].

Доказано, что антибиотик рифампицин усиливает метаболизм ОК [6]. В отношении других антибактериальных средств, таких как амоксициллин, метронидазол и пенициллин, имеются противоречивые сведения. По некоторым данным, они не взаимодействуют с ОК, в то время как другие авторы указывают на наличие клинически значимых взаимодействий этих антибиотиков и ОК, снижающих эффективность последних [2, 3, 7].

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании показано, что ципрофлоксацин не вступает в фармакокинетические взаимодействия с низкими дозами ОК [8]. Результаты исследований сульфаметоксазола/триметоприма неоднозначны: в некоторых из них концентрации ОК под влиянием антибиотика повышались, в других, напротив, снижались [3].

Ингибиторы протеазы ритонавир и нелфинавир являются одновременно ингибиторами и индукторами CYP3A4 и могут снижать эффективность ОК. Аналогичный результат может наблюдаться при взаимодействии с ОК ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, таких как невирапин [5, 8–10].

Существуют сведения о нежелательных лекарственных взаимодействиях ОК и противоэпилептических препаратов, в частности фенитоина, карбамазепина и фенобарбитала [11, 12]. Индуцировать CYP3A4 также способны топирамат и фелбамат. Напротив, габапентин, леветирацетам и ламотриджин практически не изменяют активность ферментов печени [7, 13].

При использовании ОК следует с осторожностью принимать биологически активные добавки и препараты растительного происхождения. Показано, что многие из них способны влиять на метаболизм ОК. Например, индуктором CYP3A4, усиливающим метаболизм гормонов, является зверобой, широко применяемый в последнее время в качестве антидепрессивного средства. При его одновременном использовании с ОК описаны межментструальные и нерегулярные кровотечения [7, 14, 15].

Препараты, снижающие метаболизм ОК

Ряд лекарственных средств могут замедлять метаболизм ОК и способствовать таким образом развитию нежелательных эффектов. Например, избыток эстрогенов вызывает тошноту, артериальную гипертензию, мигрень, набухание молочных желез и отек, а избыток прогестерона – депрессию, увеличение массы тела, выпадение волос или усталость [5]. Повышение уровня гормонов наблюдалось при одновременном применении ОК таких ингибиторов CYP3A4, как кетоконазол, флуконазол и индинавир [4, 9, 10], а после сочетанного применения итраконазола и ОК наблюдалась задержка кровотечения, вызванного отменой препарата [16]. Повышение уровня эстрогенов, сопровождающееся побочными эффектами, наблюдалось и при одновременном применении ОК с нефазодоном и дилтиаземом, ингибирующими CYP3A4 [9, 17].

Аторвастатин может увеличивать площадь под кривой концентраций этинилэстрадиола на 20 %, а витамин С и ацетаминофен повышают биодоступность этого эстрогена, выступая в стенке желудочно-кишечного тракта в качестве конкурентных ингибиторов ОК [18]. Как уже указывалось выше, вероятность повышения уровня эстрогена существует при одновременном применении ОК и сульфаметоксазола/триметоприма [4].

Побочные эффекты эстрогенов могут развиваться в случае сочетанного применения ОК и эстрогенов растительного происхождения, содержащихся в сое, семенах карликовой пальмы и красном клевере, в связи с чем данных комбинаций рекомендуется избегать [15, 19]. Биодоступность эстрадиола и риск развития его побочных эффектов повышаются под влиянием грейпфрутового сока, замедляющего разрушение эстрадиола и его метаболитов [15, 20].

Среди растительных препаратов ингибиторами CYP3A4 являются кошачий коготь, ромашка, эхинацея и желтокорень канадский. Теоретически они могут вступать в лекарственные взаимодействия с ОК, однако клиническое значение этих взаимодействий не доказано [14].

Изменение фармакокинетики лекарственных средств под влиянием ОК

Оральные контрацептивы могут изменять фармакокинетику и/или концентрации в крови других препаратов. Эти взаимодействия способны снижать эффективность или повышать токсичность препаратов, применяемых одновременно с ОК. На практике такие взаимодействия часто остаются незамеченными. Список препаратов, эффективность и/или токсичность которых может изменяться под влиянием ОК, приведен в табл. 2.

Оральные контрацептивы могут снижать плазменные концентрации парацетамола вследствие усиления метаболизма последнего [18]. Они также индуцируют конъюгацию, особенно глюкуронирование, что приводит к усилению клиренса морфина, темазепама, салициловой кислоты, лоразепама, оксазепама и клофибрата [6, 18]. В исследованиях показано, что ОК снижают максимальную концентрацию и площадь под кривой концентраций тровафлоксацина, что может стать причиной статистически и клинически значимого уменьшения эффективности этого антимикробного средства [21].

Моксифлоксацин, обладающий сходной с тровафлоксацином химической структурой, также способен взаимодействовать с ОК. Однако это взаимодействие имеет клиническое значение только в том случае, если данный антибиотик применяется для лечения инфекций, вызванных патогенами с пограничной резистентностью/чувствительностью [21].

Оральные контрацептивы могут быть не только индукторами CYP3A4, но ингибиторами этого же изофермента. Последнее обстоятельство может стать причиной усиления токсичности при одновременном приеме некоторых лекарственных препаратов, метаболизирующихся с участием CYP3A4. К ним, в частности, относятся алпразолам, триазолам и метилпреднизолон [2]. Есть сведения, что ОК могут усиливать эффекты бензодиазепинов, в т. ч. диазепама [6, 18].

Лекарственные взаимодействия ОК осуществляются не только с участием CYP3A4, но и CYP2C19 [22]. В частности, взаимодействие, опосредованное через CYP2C19, приводит к увеличению в 2,5 раза соотношения s-мефенитоина и r-мефенитоина и в 2 раза – омепразола и гидроксиомепрозола [22].

Оральные контрацептивы могут также снижать активность CYP1A2, что вызывает падение клиренса кофеина и теофиллина соответственно на 55 и 29 % [6, 22]. В некоторых исследованиях было показано увеличение до 20 раз концентраций селегилина при одновременном приеме с ОК. В основе этого взаимодействия лежит угнетение N-деметилирования, являющегося основным путем метаболизма селегилина [23]. Концентрации хлорпромазина под влиянием ПК повышаются в 6 раз [24]. Концентрации сульфаметаксозола/триметоприма, как уже указывалось выше, могут как возрастать, так и снижаться.

Данные, касающиеся влияния ОК на антикоагулянтный эффект варфарина, противоречивы [5]. В одном исследовании, включавшем 12 человек, одновременное использование антикоагулянтов и ОК приводило к удлинению протромбинового времени. Однако в инструкции по применению варфарина указано, что ОК могут снижать протромбиновый ответ [5, 25, 26]. Потенциал лекарственных взаимодействий с антикоагулянтами наиболее высок у ОК с высоким содержанием эстрогенов.

Механизм ряда лекарственных взаимодействий ОК, например повышения под их влиянием концентрации в крови кортикостероидов, метопролола, имипрамина и циклоспорина, не известен [6, 18, 27]. Пациенток, принимающих высокие дозы этих препаратов в сочетании с ОК, необходимо тщательно мониторировать с целью своевременного выявления побочных эффектов.

Таким образом, ОК способны вступать в лекарственные взаимодействия с многочисленными препаратами разных фармакологических групп. В этой связи при консультировании женщин, принимающих противозачаточные средства, следует уделять особое внимание лекарственному анамнезу и предупреждать о необходимости обращения к врачу при начале применения любого нового препарата или биологически активной добавки.

Литература

Blackburn R, Cunkelman JA, Zlidar VM. Oral Contraceptives: An Update. Baltimore, Md: Johns Hopkins School of Public Health, Population Information Program; Spring 2000:39. Population Reports, Series A, No. 9.
Voiles KM, Kelly WN. Potential Interactions Between Oral Contraceptives and Other Medications and Natural Substances. US Pharmacist 2004;29(1).
Dickinson BD, Altman RD, Nielsen NH, Sterling ML. Drug interactions between oral contraceptives and antibiotics. Obstet Gynecol 2001;98: 853-60.
Archer JS, Archer DF. Oral contraceptive efficacy and antibiotic interaction: a myth debunked. J Am Acad Dermatol 2002;46:917-23.
Drug Facts and Comparisons. Oral contraceptives. Facts and Comparisons, a division of Lippincott Williams & Wilkins, Inc., 2002.
Cerel-Suhl SL, Yeager BF. Update on oral contraceptive pills. Am Fam Physician 1999;60: 2073-84.
Shader RI, Oesterheld JR. Contraceptive effectiveness: cytochromes and induction. J Clin Psychopharmacol 2000;20:119-21.
Patsalos PC, Droppert RM, Zwinkels MG, et al. No interaction between ciprofloxacin and an oral contraceptive. Antimicrob Agents Chemother 1998;42:3266-8.
Shader RI, Greenblatt DJ. More on oral contraceptives, drug interactions, herbal medicines, and hormone replacement therapy [editorial]. J Clin Psychopharmacol 2000;20:397-8.
Conry J. Significant drug interactions in the HIV patient. J Pharm Prac 2000;8:499-514.
Crawford P. Interactions between antiepileptic drugs and hormonal contraception. CNS Drugs 2002;16:263-72.
Patsalos PN, Fr_scher W, Pisani F, et al. The importance of drug interactions in epilepsy therapy. Epilepsia 2002;43:365-85.
Dickerson LM, Bucci KK. Contraception. In: DiPiro JT, Talbert RL, Yee GC, et al, eds. Pharmacotherapy: A Pathophysiologic Approach, 5th ed. New York: McGraw-Hill 2002:1445-61.
Scott GN, Elmer GW. Update on natural productdrug interactions. Am J Health Syst Pharm 2002;59:339-47.
DerMarderosian A, Bentler JA, eds. Potential herb-drug interactions. In: Facts and Comparisons: The Review of Natural Products. St. Louis, Mo: Wolters Kluwer Co, 2000.
Van Puijenbroek EP, Egberts AC, Meyboom RH, et al. Signalling possible drug-drug interactions in a spontaneous reporting system: delay of withdrawal bleeding during concomitant use of oral contraceptives and itraconazole. Br J Clin Pharmacol 1999;47:689-93.
Adson DE, Kotlyar M. A probable interaction between a very low-dose oral contraceptive and the antidepressant nefazodone: a case report. J Clin Psychopharmacol 2001;21:618-19.
Alesse prescribing information. Philadelphia, Pa: Wyeth Laboratories, 2002.
Miller LG. Herbal medicinals: selected clinical considerations focusing on known or potential drug-herb interactions. Arch Intern Med 1998; 158:2200-11.
Weber A, Jager R, Borner A, et al. Can grapefruit juice influence ethinylestradiol bioavailability? Contraception 1996;53:41-7.
Shain CS, Whitaker AM, Amsden GW. Effects of oral contraceptives on the pharmacokinetics of moxifloxin in premenopausal women. CHF 2000;22:429-34.
Laine K, Tybring G, Bertilsson L. No sex-related differences but significant inhibition by oral contraceptives of CYP2C19 activity as measured by the probe drugs mephenytoin and omeprazole in healthy Swedish white subjects. Clin Pharmacol Ther 2000;68:151-9.
Laine K, Anttila M, Helminen A, et al. Dose linearity study of selegiline pharmacokinetics after oral administration: evidence for strong drug interaction with female sex steroids. Br J Clin Pharmacol 1999;47:249-54.
Chetty M, Miller R. Oral contraceptives increase the plasma concentrations of chlorpromazine. Ther Drug Monit 2001;23:556-8.
Warfarin (Coumadin) product information. Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Company, 2002.
de Teresa E, Vera A, Ortigosa J, et al. Interaction between anticoagulants and contraceptives: an unsuspected finding. BMJ 1979;2:1260-1.
Hansten PD, Horn JR. Drug Interactions Analysis and Management. Missouri: Facts and Comparisons, 2003.